Lieková terapia maternice myomatosus s prípravkom ulipristal acetát - aktualizácia
Farmakologická liečba maternicových fibroidov ulipristalacetátom: aktualizácia
Zhrnutie
Myoma uteri sú najbežnejšie benígne nádory maternice. Výskyt fibroidov u žien v reprodukčnom veku sa v literatúre pohybuje medzi 20 a 50%. U malého počtu žien, ktoré chcú mať deti, sú myómy jedinou príčinou neplodnosti a sterility. Existuje mnoho možností na liečbu fibroidov, od konzervatívnej liečby až po chirurgické odstránenie maternice. Liečba ulipristal acetátom (UPA, Esmya®) sa v posledných rokoch ukázala ako veľmi účinná, najmä u pacientov s plodnosťou. U piatich prípadov závažných porúch pečene z dôvodu možnej príčinnej súvislosti medzi UPA a akútnym zlyhaním pečene sa uskutočnilo podrobné vyšetrenie a analýza rizika a prínosu. Tento postup hodnotenia rizika bol dokončený v júli 2018 na základe rozhodnutia Komisie EÚ. Obsahuje indikačné obmedzenia a novú kontraindikáciu, ako aj požiadavky na nevyhnutné sledovanie funkcie pečene ako opatrenie na minimalizáciu rizika. V tejto práci je diskutovaná podrobnejšie a je vysvetlená presná nová aplikácia terapie Esmya®.
Abstrakt
Myoma uteri sú najbežnejšie benígne nádory maternice. Výskyt myómov u žien v reprodukčnom veku sa v literatúre pohybuje medzi 20 a 50%. Myómy sú jedinou príčinou neplodnosti a sterility u malého počtu pacientov s plodnosťou. Existuje veľa možností na liečbu myómov, od konzervatívnej liečby až po chirurgické odstránenie maternice. Liečba ulipristal acetátom (UPA, Esmya®) sa v posledných rokoch osvedčila ako veľmi úspešná, najmä u žien, ktoré túžia mať deti. Uskutočnilo sa päť kazuistík závažných porúch pečene a vykonalo sa hodnotenie prínosu a rizika z dôvodu možnej príčinnej súvislosti medzi UPA a akútnym zlyhaním pečene. Tento postup hodnotenia rizika bol dokončený v júli 2018 na základe rozhodnutia Komisie EÚ. Zahŕňa indikačné obmedzenia a novú kontraindikáciu, ako aj pokyny na nevyhnutné sledovanie funkcie pečene ako opatrenia na minimalizáciu rizika. V tejto práci bude prediskutované a bude vysvetlené presné nové použitie terapie Esmya®.
Myoma uteri sú najbežnejšie benígne nádory maternice. Údaje naznačujú, že 20 až 50% žien v reprodukčnom veku je postihnutých fibroidmi, pričom klinické príznaky sú spojené s takmer každou druhou diagnózou. Ak je etnická príslušnosť diferencovaná, väčšina pacientov má iba jeden myóm, ktorého priemer je takmer v polovici prípadov 1–2 cm. Okrem toho je väčšina myómov lokalizovaná intramurálne a subserózne, pričom počet a veľkosť sa zvyšuje s nástupom menopauzy [1].
Patogenéza
V súčasnosti nie je úplne známy mechanizmus tvorby myómu, predpokladá sa však, že patologická svalová bunka sa vyvíja z jednej fyziologickej svalovej bunky v dôsledku zatiaľ neznámych faktorov. Proliferácia tejto abnormálnej svalovej bunky pod vplyvom hormónov vedie k vzniku niekoľkých degenerovaných svalových buniek. Tento proces je známy ako klonálna expanzia [2] a je dnes známe, že estrogény a progestagény hrajú podstatnú úlohu pri tvorbe myómov. Avšak skutočnosť, že u pacienta s viacerými myómami je dosť možné, že niektoré fibroidy rastú, zatiaľ čo iné zmenšujú veľkosť [3, 4], jasne ukazuje, že na rast fibroidov majú vplyv ďalšie ďalšie faktory.
Je preto možné dospieť k záveru, že tento jav posilňuje závislosť fibroidov od správania na lokálnych faktoroch („rastové faktory“ a „faktory spojené s apoptózou“; obr. 1). Predklinické štúdie preukázali, že koncentrácia progesterónového receptora A a progesterónového receptora B vo fibroidoch je významne vyššia ako v okolitom myometrickom tkanive. Ďalej sú mitotické aktivity a koncentrácia EGF-mRNA v druhej polovici cyklu, t.j. v dominancii progesterónu, významne vyššie v porovnaní s prvou polovicou cyklu. Je tiež známe, že proteíny BCI-2 v maternicových leiomyómoch sú downregulované progesterónmi [5,6,7,8].
Miestne faktory, ktoré zohrávajú úlohu pri znižovaní alebo zvyšovaní veľkosti myómov
Príznaky
Klinické príznaky spôsobené fibroidmi závisia od ich umiestnenia a veľkosti (obr. 2).
Rozdielna lokalizácia myómov
Najbežnejšou skupinou s 50% sú intramurálne myómy, ktoré spôsobujú predovšetkým krvácavé poruchy v zmysle hypermenorey, dysmenorey a menorágie. Spolu s nádormi pod kožou, ktoré tvoria 35% myómov, môžu pôsobením tlaku na susedné orgány spôsobiť príznaky ako zápcha, problémy s močením alebo dokonca bolesti chrbta. Submukózne fibroidy tvoria iba 5% ochorenia a spôsobujú hlavne poruchy krvácania, ktoré môžu nakoniec viesť k sekundárnej anémii. Sú tiež zodpovední za zníženie rýchlosti implantácie a tým za zníženie plodnosti ženy [9,10,11].
Fibroidy a neplodnosť
Myómy sú jedinou príčinou neplodnosti a sterility v malom počte (približne 1–2,4% pacientov). U pacientov, ktorí si neželajú mať deti, sú fibroidy diagnostikované tiež u približne 5–10% [12].
Existuje niekoľko hypotéz, ktoré sa snažia vysvetliť negatívny vplyv na plodnosť spôsobený myómami. Myómy môžu vzhľadom na svoju polohu a veľkosť viesť k mechanickým prekážkam, narušeniu subendometriálnych kontrakcií a zníženej pripravenosti endometria na prijatie embrya [13].
Posledne uvedené platí najmä pre submukózne myómy a intramurálne myómy, ktoré vedú k odchýlke dutiny maternice [14].
terapia
Podstatným prvkom v liečbe myómov je naďalej zásada, že liečba musí začať rýchlo, keď sa objavia príznaky a ich rýchly a veľký nárast. U pacientov s diagnostikovaným myómom, pre ktorých tieto argumenty neplatia, postačujú ultrazvukové vyšetrenia v intervale 6 mesiacov.
Existuje niekoľko možností liečby myómov od konzervatívnej liečby podávaním liekov až po chirurgické odstránenie maternice (obr. 3).
Možnosti terapie na liečbu myómov
Liečba fibroidov ulipristal acetátom (UPA)
Prípravok ulipristal acetát s obchodným názvom Esmya® patrí do skupiny „selektívnych modulátorov receptora progesterónu“ (SPRM) a vyznačuje sa na jednej strane antagonistickými a na druhej strane aj miernymi agonistickými účinkami na progesterónové receptory. SPRM sa pripája k receptorom progesterónu a aktivuje koaktivátory a korepresory [15].
Ulipristal acetát je zistiteľný v krvi do 15 minút po perorálnom užití. Najvyššiu koncentráciu dosiahne za 60 až 90 minút, polčas 38 hodín je relatívne dlhý; vylučuje sa hlavne stolicou.
Potom, čo sa v medzinárodných klinických schvaľovacích štúdiách PEARL I a PEARL II v roku 2012 preukázala účinnosť a bezpečnosť ulipristalacetátu 5 mg pri liečbe fibroidov, výsledkom celoeurópskeho schválenia ESMYA® bol posun v paradigme v liečbe fibroidov.
Zatiaľ čo v PEARL I sa zmena celkového objemu myómu od hodnoty pred začiatkom liečby merala pomocou MRI, v PEARL II sa zmena objemu troch najväčších myómov (medián v%) merala ultrazvukom.
Je dokázané, že liečba UPA 5 mg vedie k zníženiu objemu najmenej o 39%. Zároveň sa počas liečby znížila hypermenorea u viac ako 90% všetkých pacientov [16, 17]. U pacientov, ktorí dostávali ulipristal acetát v rámci štúdie, zníženie objemu myómu pretrvávalo ešte 6 mesiacov po ukončení liečby. Naproti tomu u pacientov, ktorým sa podával analóg GnRH, sa myómy takmer 6 mesiacov po ukončení liečby takmer vrátili na pôvodnú veľkosť. Účinok liečby ulipristal acetátom na kvalitu života bol stanovený pomocou dotazníka špecifického pre myómy (UFS-QOL). Zistilo sa, že sa to významne zlepšilo u pacientov liečených ulipristal-acetátom.
Pretože hladina estrogénu zostala na fyziologickej úrovni, a preto neboli hlásené žiadne typické menopauzálne príznaky, ako sú návaly horúčavy, dosahuje ulipristal acetát ďalšiu výhodu oproti analógu GnRH. Ulipristal acetát pacienti tiež dobre tolerovali v štúdiách PEARL-I a PEARL-II; prevažná väčšina vedľajších účinkov bola mierna až stredne závažná a spontánne odzneli. Vysadenie lieku preto nebolo potrebné.
Vedľajší účinok terapie UPA bol nazvaný „zmeny endometria spojené s modulátorom progesterónového receptora“ (PAEC) a popisuje benígnu zmenu sliznice pod vplyvom SPRM, ktorá už bola niekoľkokrát popísaná. Histologický obraz tejto zmeny sa nesmie zamieňať s hyperpláziou. Tieto zmeny, ktoré sa vyskytujú asi u 60% žien, sú reverzibilné a ustúpia najneskôr do 3–6 mesiacov po ukončení liečby.
PAEC sa na druhej strane javí čiastočne ako edém strómy a čiastočne ako zhutňovanie a je spôsobený niekoľkými mitózami v endometriálnych žľazách.
Záverom štúdií PEARL I a PEARL II sú tri hlavné výhody predoperačnej prípravy pacienta:
Po prvé, dôjde k významnému zníženiu krvácania súvisiaceho s myómom do 7 dní. To vedie k stabilizácii počtu červených krviniek a tým k lepšej príprave pacienta na operáciu. Ďalej vo väčšine prípadov dochádza k zmenšeniu objemu myómu, čo vedie k voľbe menej invazívnych chirurgických metód, ako je laparoskopia a hysteroskopia. V prípadoch, keď sa príznaky výrazne znížili, môže ulipristal acetát viesť k významnému zlepšeniu kvality života.
V dvoch štúdiách PEARL bolo však použitie ulipristal acetátu obmedzené na 3 mesiace.
Následné štúdie PEARL III, PEARL III Extension a PEARL V následne tiež potvrdili účinnosť dlhodobej liečby UPA [18].
PEARL III a jeho rozšírenie dokázali, že dlhodobá liečba myómov až so 4 liečebnými cyklami UPA po 3 mesiacoch a vrátane liečebných prestávok medzi terapeutickými intervalmi je účinná a má malé vedľajšie účinky. Štúdia PEARL IV ďalej potvrdila použitie 5 mg UPA ako dlhodobej alebo predoperačnej liečby - s menším počtom vedľajších účinkov ako v skupine s dávkou 10 mg, ale rovnakou účinnosťou.
V priebehu týchto štúdií sa uskutočňovala biopsia endometria v rôznych časoch, aby sa umožnilo histologické hodnotenie endometria pre PAEC. Rovnaký výskyt PAEC ukazuje, že predĺžená liečba UPA nezvyšuje výskyt PAEC. 10-denné podávanie NETA nemohlo znížiť výskyt PAEC, ale viedlo k menštruácii, ktorá sa vyskytla skôr a menej intenzívne počas prerušenia liečby.
Od uvedenia produktu Esmya® v roku 2012 bolo na celom svete liečených celkovo 765 000 pacientov. Avšak vzhľadom na možný kauzálny vzťah medzi UPA a akútnym zlyhaním pečene bola nevyhnutná hĺbková štúdia tohto rizika a vplyvu na pomer prínosu a rizika UPA.
Tento postup vyvolalo päť kazuistík závažného poškodenia pečene po užití lieku UPA 5 mg, z ktorých 4 prípady si vyžadovali transplantáciu pečene. Výsledkom bolo, že Európska komisia 30. novembra 2017 začala konanie o postúpení v súlade s článkom 20 smernice 2001/726/ES na základe farmakovigilančných údajov. Európsky postup hodnotenia rizika pre liek Esmya® bol ukončený 26. júla 2018 po rozhodnutí Komisie EÚ [19].
Zhrnutie prípadov
Prípad 1 (55 rokov, Portugalsko): Patologické nálezy explantovanej pečene a skorý nástup nešpecifických symptómov naznačujú existujúce ochorenie pečene.
Prípad 2 (58 rokov, Francúzsko): Patologické nálezy explantovanej pečene naznačujú existujúce chronické ochorenie pečene spôsobené cirhózou.
Prípad 3 (45 rokov, Francúzsko): nemožno vylúčiť fulminantnú hepatitídu spôsobenú HHV 6.
Prípad 4 (46 rokov, Nemecko): Nie je možné úplne vylúčiť infekciu hepatitídou E (HEV), ktorá môže mať fulminantný priebeh. Pacient zomrel niekoľko mesiacov po transplantácii pečene na nekontrolovateľnú sepsu z liečby imunosupresívami.
Postup nestanovuje definitívny príčinný vzťah medzi použitím Esmya® a závažným poškodením pečene pacientov. Na základe týchto prípadov je opodstatnené predpokladať, že Esmya® môže príležitostne prispievať k poškodeniu pečene, aspoň do určitej pravdepodobnosti.
Rozhodnutie Komisie EÚ z 26. júla 2018 obsahuje indikačné obmedzenia, novú kontraindikáciu a požiadavky na nevyhnutné sledovanie funkcie pečene ako opatrenia na minimalizáciu rizika.
Vykonávanie pečeňových funkčných testov
Pečeňový test sa musí vykonať raz mesačne pred začiatkom každého liečebného intervalu počas prvých dvoch liečebných intervalov a 2-4 týždne po ukončení liečby.
Liečba Esmyou® sa nesmie začať, ak sú transaminázy glutamát oxaloacetát transamináza (GOT/AST) alebo glutamát pyruvát transamináza (GPT/ALT) viac ako dvojnásobne vyššie ako horná hranica normálnej hodnoty (izolované alebo v kombinácii s bilirubínom). ).
Liečba liekom Esmya® sa musí prerušiť, ak glutamát oxaloacetát transamináza (GOT/AST) alebo glutamát pyruvát transamináza (GPT/ALT) prekročia hornú hranicu normálnej hodnoty viac ako trikrát.
Ako sa Esmya® užíva?
Liečba liekom Esmya® by sa mala začať počas prvého týždňa menštruačného krvácania. Počas liečebného cyklu sa užíva 1 tableta perorálne denne. Po 12 týždňoch dôjde k prerušeniu príjmu [20].
Ak operácia nie je možná z dôvodu žiadosti pacienta a/alebo zo zdravotných dôvodov, môže liečba liekom Esmya® pokračovať po konzultácii s gynekológom ďalším 12-týždňovým liečebným cyklom. Ďalšie liečebné kúry by sa nemali začať skôr ako prvý týždeň druhého menštruačného krvácania po ukončení posledného liečebného cyklu (obr. 4).
