Liekové interakcie :. blokátor alfa-1

Petri, Holger

alfa-1

Pri symptomatickej liečbe benígneho prostatického syndrómu majú okrem fytoterapeutických látok a inhibítora 5a-reduktázy finasteridu úlohu aj selektívne antagonisty alfa-1 adrenoreceptora (α1 blokátory).

U mužov starších ako 40 rokov je premenná triáda identifikovaná ako „benígny prostatický syndróm“ (BPS)

  • Príznaky dolných močových ciest,
  • Objem prostaty a
  • Prekážka vývodu močového mechúra

uvedené v bode (1). Antagonisty alfa-1 adrenoreceptora (α1 blokátory) sú najbežnejšie lieky používané na liečbu príznakov BPD (2). Prostredníctvom kompetitívnej inhibície α1-adrenoreceptorov na postsynaptickej membráne (najmä podtypu α1A) vedú α-blokátory k relaxácii hladkého svalstva prostaty, kapsuly prostaty a hrdla močového mechúra, čo znižuje odpor výstupu močového mechúra (3). Okrem toho je pre účinok podozrenie na inhibíciu α 1 -adrenoceptorov v detruzore a mieche (3).

Α1-blokátory alfuzosín, doxazosín, silodozín, tamsulozín a terazosín sú schválené v Nemecku. Znižujú medzinárodné skóre príznakov prostaty (IPSS) o 1–4 body v porovnaní s placebom v jednotlivých štúdiách (1).

Porovnávacie štúdie medzi jednotlivými blokátormi α1 nepreukázali žiadne významné rozdiely v IPSS. Pri adekvátnom dávkovaní sú porovnateľne účinné a v tomto ohľade zameniteľné (1). Možné vedľajšie účinky závislé od dávky sú únava, vyčerpanie, závraty, bolesti hlavy, hnačky, opuch nosovej sliznice, príznaky chrípky, hypotonická dysregulácia a synkopa (3). Zvýšené riziko závratov, hypotonickej dysregulácie alebo synkopy bolo pozorované najmä u doxazosínu a terazosínu (relatívne riziko 3,71–5,53), menej výrazné a zriedkavo pri silodosíne alebo tamsulozíne, ktoré majú vysokú selektivitu pre α1A adrenoreceptory (1).

Alfuzosín a silodosín

Farmakokinetické interakcie môžu ovplyvniť účinnosť a znášanlivosť jednotlivých α1-blokátorov. Alfuzosín a silodosín sa štiepia primárne prostredníctvom CYP3A4 (4, 5). CYP3A4 je najvýznamnejším izoenzýmom v rodine CYP. Je zodpovedný za asi 40% všetkých reakcií fázy I. Modulátory CYP3A4 vedú k zmenám v časovom profile koncentrácie: inhibítory CYP3A4 zvyšujú hladinu v plazme a zvyšuje sa riziko vedľajších účinkov, zatiaľ čo induktory CYP3A4 znižujú hodnoty AUC (plocha pod krivkou) a môžu viesť k strate účinnosti ( 6).

Maximálna plazmatická koncentrácia a AUC alfuzosínu sa zvýšila o faktor 2,3, respektíve 3,0, ak sa súčasne používal silný inhibítor CYP3A4 ketokonazol (4). Ketokonazol zvýšil Cmax 3,7-násobne a expozícia silodosínu 3,0-násobne. Stredne silné inhibítory CYP3A4 spôsobujú zvýšenie AUC silodozínu o 30% (5). Informácie o produkte odporúčajú, aby sa silné inhibítory CYP3A4 používali opatrne (alfuzosín) alebo sa im malo vyhnúť (silodosín). Interakcie so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 nie sú klinicky významné (4, 5).

Oslabenie účinku znížením plazmatických hladín alfuzosínu a silodozínu je možné v prípade súbežnej liečby so silnými induktormi CYP3A4, ako je karbamazepín (graficky). V technických informáciách však chýbajú príslušné informácie.

Doxazosín a terazosín

Antagonisty alfa-1 adrenoreceptora, doxazosín a terazosín, ktoré pochádzajú z liečby hypertenzie, pôsobia menej špecificky na hrdlo močového mechúra a môžu viesť k značnému poklesu krvného tlaku („fenomén prvej dávky“), najmä na začiatku liečby. Údaje in vitro naznačujú, že CYP3A4 je dôležitý aj pri odbúravaní doxazosínu (7). Z tohto dôvodu sa kombinácia silného inhibítora CYP3A4 bocepreviru s doxazosínom neodporúča (8). Terazosín sa extenzívne metabolizuje. Presné mechanizmy nie sú známe a nemožno vylúčiť účasť izoenzýmov CYP (9). Vzhľadom na súčasný stav poznatkov je ťažké odhadnúť klinické dôsledky pre ľudí, ak sa súčasne podávajú modulátory CYP.

Tamsulosín je hlavnou látkou Národnej asociácie zákonných lekárov zdravotného poistenia pre liečbu BPS. Tamsulosín je substrátom pre CYP3A4. Blokátor α1 je navyše metabolizovaný prostredníctvom polymorfného izoenzýmu CYP2D6 (10). Avšak degradácia prostredníctvom CYP3A4 má väčší význam, pretože inhibícia metabolizmu závislého od CYP3A4 vedie k väčšiemu zvýšeniu AUC (11). Súčasné použitie ketokonazolu zvyšuje AUC o 2,8-krát. Silný inhibítor CYP2D6 paroxetín zvyšuje expozíciu tamsulozínu 1,6-násobne, čo sa nepovažuje za klinicky významné (10).

Tamsulosín sa má používať opatrne v kombinácii so silnými a stredne silnými inhibítormi CYP3A4. U pacientov s fenotypom slabého metabolizmu (PM) CYP2D6 (PM) by sa blokátor α1 nemal podávať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (10). Títo ľudia majú dve nefunkčné alely a nemôžu produkovať CYP2D6. Metabolizmus substrátov CYP2D6, ako je tamsulozín, je extrémne pomalý (12, 13). Lieky môžu spôsobiť, že silné inhibítory CYP2D6, ako sú bupropión, fluoxetín a paroxetín, majú porovnateľný stav PM. Toto je potrebné vziať do úvahy najmä pri použití silných inhibítorov CYP3A4, pretože v tejto situácii sú obe cesty blokované. Počas prvých ôsmich dní po začiatku liečby má tamsulosín nie veľmi veľké, ale významne zvýšené riziko klinicky významnej hypotenzie (14). Zvýšené plazmatické hladiny tamsulozínu môžu prispievať k týmto nežiaducim účinkom liečiva.

Pri súbežnej liečbe s induktormi CYP3A4 je potrebné vziať do úvahy zníženú expozíciu tamsulozínu. Pravdepodobnosť klinicky významného poklesu plazmatickej hladiny sa zvyšuje najmä u pacientov s fenotypom CYP2D6 ultrarapidný metabolizér (UM). U týchto ľudí zvyšuje amplifikácia génov tvorbu enzýmov CYP2D6 a metabolizmus substrátov CYP2D6 sa výrazne zrýchľuje (12).

Vo frekvencii výskytu polymorfizmov CYP2D6 sú veľké etnické rozdiely. 7–10% Stredoeurópanov je pomaly metabolizujúcich (PM) a 1–10% ultrarýchlo metabolizujúcich (UM). Ázijci majú status 1–2% PM, severoafrickí a orientálni 10–29% status UM (15). Skríning na genotyp/fenotyp nie je možné vykonať v každodennej praxi. Ak pacient neočakávane reaguje, najmä pri súbežnej liečbe s modulátormi CYP3A4, mali by sa zvážiť aj interindividuálne rozdiely v metabolickej kapacite CYP2D6.

Špecializovaný farmaceut pre informácie o liekoch a klinickú farmáciu

Klinika Werner Wicker, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Konflikt záujmov: Autor vyhlasuje, že nedochádza ku konfliktu záujmov.