Lorcaserin Tabletka na chudnutie prešla testom bezpečnosti, ale môže
Utorok 28. augusta 2018
Boston - Liek na potlačenie chuti do jedla lorcaserín, ktorý je od roku 2012 schválený na doplnkovú liečbu obezity v USA (ale z bezpečnostných dôvodov nie v Európe), sa v postmarketingovej štúdii požadovanej americkou FDA na zvýšenie hypoglykémie. Preukázané, že sú vo veľkej miere bezpečné u diabetikov. Požadované zníženie kardiovaskulárnych chorôb sa však nepodarilo dosiahnuť, ako ukazujú výsledky prezentované na výročnom stretnutí Európskej kardiologickej spoločnosti v Mníchove a publikované v New England Journal of Medicine (2018; doi: 10.1056/NEJMoa1808721).
Keď bol liek Lorcaserin schválený FDA v máji 2012, vyskytli sa obavy o bezpečnosť. Predovšetkým sa týkali rizika, že serotonínový agonista lorcaserín, rovnako ako serotonínové agonisty fenfluramín a dexfenfluramín, môžu vyvolať pľúcnu hypertenziu a chyby srdcovej chlopne. Fenfluramín a dexfenfluramín boli preto stiahnuté z trhu v roku 1997.
Lorcaserín však pôsobí na podtypy serotonínových receptorov (konkrétne 5-HT2C), ktoré sa majú vyskytovať iba v mozgu, kde inhibujú centrum chuti do jedla v hypotalame. Fenfluramín a dexfenfluramín na druhej strane stimulovali receptory 5-HT2B, ktoré sa vyskytujú aj mimo mozgu. Dnes je za to zodpovedné za vyvolanie pľúcnej hypertenzie a srdcových chlopní. Ďalšie obavy týkajúce sa nádorov identifikovaných v štúdiách na zvieratách a celkového malého vplyvu na telesnú hmotnosť.
Po tom, čo FDA v roku 2010 zamietla žiadosť o schválenie, boli americké úrady o 2 roky neskôr presvedčené o výsledkoch 3 schvaľovacích štúdií (BLOSSOM so 4 008 pacientmi, BLOOM s 3 182 pacientmi a BLOOM-DM so 604 pacientmi). Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP) Európskej agentúry pre lieky mal naďalej obavy, následkom čoho výrobca vzal späť žiadosť o schválenie v roku 2013. Lorcaserín preto nie je v Európe k dispozícii.
FDA udelil súhlas pod podmienkou, že výrobca uskutoční placebom kontrolovanú aplikačnú štúdiu, ktorej výsledky sú teraz k dispozícii.
Deutsches Дrzteblatt tlač
aerzteblatt.de
V období od januára 2014 do novembra 2015 sa štúdie „CAMELLIA-TIMI 61“ v 473 centrách z 8 krajín zúčastnilo 12 000 obéznych dospelých. Ich index telesnej hmotnosti (BMI) bol v priemere 35. Tri štvrtiny už mali kardiovaskulárne choroby (väčšinou koronárne príhody), druhá štvrtina mala niekoľko rizikových faktorov. Takmer 90% malo prediabetes alebo diabetes mellitus.
Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti bol výskyt závažného kardiovaskulárneho ochorenia (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) a štúdia by mala pokračovať až do 460 udalostí.
Tento cieľový ukazovateľ sa vyskytol počas mediánu sledovania 3,3 roka v skupine s lorcaserínom u 2,0% pacientov za rok v porovnaní s incidenciou 2,1% za rok v skupine s placebom. Erin Bohula z pracovnej skupiny TIMI v nemocnici Brigham and Women’s Hospital v Bostone a spolupracovníci stanovili mieru rizika 0,99 s 95% intervalom spoľahlivosti 0,85 až 1,14. Kritérium non-inferiorita, ktoré si vyžadovalo hornú hranicu 95% intervalu spoľahlivosti pod 1,4, bolo teda splnené.
Užívanie Lorcaserinu sa preto ukázalo ako bezpečné pre srdce a krvný obeh. Výrobca (a samozrejme aj pacienti a lekári) mali čakať viac. Lekárska hodnota terapie nespočíva iba v predchádzaní rizikám, ale skôr v preukázaní prínosu, ktorým je predchádzanie kardiovaskulárnym príhodám v prípade tabletiek na chudnutie (najmä u pacientov s predsudkami). Toto sa ukázalo v posledných niekoľkých rokoch v takzvaných štúdiách sledovaných parametrov pre niekoľko antidiabetických liekov, vrátane agonistu receptora GLP-1 liraglutidu, ktorý je teraz schválený ako doplnková liečba obezity. Aj pre bariatrické operácie, ktoré významne znižujú BMI v priebehu niekoľkých mesiacov, existujú náznaky zníženia počtu úmrtí, srdcových infarktov, mozgových príhod alebo srdcového zlyhania, aj keď len z observačných štúdií.
Preto by výsledky CAMELLIA-TIMI 61 nemali byť nevyhnutne považované za úspech. Okrem toho bol badateľný trend v niekoľkých sekundárnych bezpečnostných bodoch, ktoré, hoci nie sú významné, potvrdzujú obavy.
Zahŕňa to o niečo väčší pokles tlaku v pľúcnej tepne (-1,0 mmHg v skupine s lorcaserínom oproti -0,7 mmHg v skupine s placebom), o niečo častejšia opätovná diagnostika pľúcnej hypertenzie u 13 z 813 pacientov (1,6%) v skupine s lorcaserínom oproti 8 z 825 pacientov (1,0%) v skupine s placebom.
Mierny nárast ochorenia chlopne sa zistil aj v echokardiografickej podštúdii. Incidencia v prvom roku bola v skupine s lorcaserínom 1,8% (30 z 1 624 pacientov) v porovnaní s 1,3% (22 z 1 646 pacientov) v skupine s placebom. Aj tu nebol rozdiel štatisticky významný, ale to nevylučuje možnosť, že dlhšie trvanie štúdie by stále viedlo k bezpečnostnému signálu.
U pacientov s depresiou tiež mierne stúpa počet samovražedných myšlienok. Boli hlásené u 15 pacientov (1,2%) v skupine s lorcaserínom oproti 6 pacientom (0,5%) v skupine s placebom. Možnou obavou z lorcaserínu sú aj psychiatrické komplikácie.
Novinkou je zvýšená miera hypoglykémie, ktorá sa vyskytla u 232 pacientov (3,9%) v skupine s lorcaserínom v porovnaní s 202 pacientmi (3,4%) v skupine s placebom. Častejšie boli závažné v skupine s lorcaserínom: 11 pacientov v porovnaní s 2 pacientmi v skupine s placebom museli byť hospitalizovaní.
Pre pacienta sú prvoradé vedľajšie účinky. Závraty, únava, bolesti hlavy a nevoľnosť nie sú akceptované všetkými pacientmi, pretože cena za zníženie hmotnosti: 433 z 5 995 pacientov (7,2%) prerušilo liečbu predčasne v porovnaní s 220 z 5 992 (3,7%) v skupine s placebom.