Metformín Od spoločnosti Methuselah medzi farmaceutikami po nový zázračný liek ScienceBlog
Metformín, malá syntetická molekula, je už viac ako 50 rokov jednotkou v liečbe cukrovky typu II. S veľmi vysokou úrovňou účinnosti vykazuje metformín príjemne málo nežiaducich vedľajších účinkov a každý rok ho užíva viac ako 100 miliónov pacientov. Doteraz bolo s týmto liekom vykonaných takmer nespočetné množstvo klinických štúdií. Farmakológ Hartmut Glossmann - priekopník v biochemickej farmakológii - hovorí, ako retrospektívne analýzy týchto štúdií odhaľujú mimoriadne široký potenciál nových účinkov - vrátane rakoviny, zápalu a spomalenia procesu starnutia.
Podľa WHO 347 miliónov ľudí na celom svete trpí cukrovkou, 90% z nich cukrovkou typu II, čo je forma cukrovky nezávislá od inzulínu (predtým známa ako „cukrovka pre seniorov“) - a tento trend stúpa. Zvýšená hladina cukru v krvi (hyperglykémia) vedie z dlhodobého hľadiska k vážnemu poškodeniu, najmä kardiovaskulárneho a nervového systému. Číslo 1 v liečbe tohto chronického stavu je metformín. Droga sa úspešne používa už viac ako 50 rokov (v Rakúsku okrem iného pod obchodnými názvami Glucophage, Diabetex) a každý rok jej je predpísaných viac ako 100 miliónov pacientov.
Od liečivých rastlín po lieky
Metformín je malá, na dusík bohatá, silne bázická molekula, ktorá patrí do skupiny takzvaných biguanidínov (jedná sa o zlúčeniny s 2 kondenzovanými guanidínmi; obrázok 1).
Obrázok 1. Kozí diamant (vľavo) sa od stredoveku používa proti mnohým chorobám vrátane cukrovky. Galegin a guanidín boli identifikované ako účinné látky v 20. rokoch 20. storočia. Z týchto zlúčenín je odvodený metformín.
Rovnako ako väčšina iných liekov, aj metformín je získavaný z prírodných látok: v tomto špecifickom prípade zo zložiek kozej múky (Galega officinalis), ktorá je sama o sebe pre človeka jedovatá. Táto „bylina“ sa od stredoveku používa ako liečivá rastlina na rôzne choroby, od cukrovky po infekcie (vrátane moru, týfusu a kiahní). Metformín sa dokonca používal na zlepšenie dojivosti hospodárskych zvierat. Vznikajúca chemická analýza na začiatku 20. storočia umožnila určiť antidiabetické princípy v rastlinných extraktoch: guanidín a jeho metabolit „galegin“, pomenovaný po rastline.
Samotný guanidín sa ukázal ako príliš toxický na klinické použitie a galegin sa použil - zjavne úspešne - u mnohých pacientov s cukrovkou. Celkovo však možno hľadať zlúčeniny na báze guanidínu s vyššou účinnosťou a zlepšeným bezpečnostným profilom. Medzi týmito zlúčeninami bol metformín. To bolo syntetizované už v Nemecku v roku 1923, preukázalo účinky na zníženie hladiny cukru v krvi pri pokusoch na zvieratách a navyše sa ukázalo, že má protizápalový (protizápalový) potenciál. Zdá sa, že ešte nenastal čas na jeho vývoj a bude to až do roku 1957, keď francúzsky výskumník preukázal antidiabetický účinok metformínu na človeka. To znamenalo začiatok víťazného postupu antidiabetika: ukázalo sa, že to nie je len účinný, do značnej miery bezpečný liek s iba niekoľkými vedľajšími účinkami, ale - vzhľadom na jeho jednoduchú chemickú štruktúru - aj jeho výroba je pomerne lacná. Účinok v skratke: Metformín znižuje tvorbu novej glukózy (najmä) v pečeni bez zvýšenia sekrécie inzulínu a bez zvyšovania telesnej hmotnosti.
Od starého antidiabetika po nové Panacaea
Za posledných 50 rokov bolo vykonaných nespočetné množstvo štúdií na miliónoch diabetikov 2. typu, ktorí dostávali metformín v monoterapii alebo ako súčasť kombinovanej liečby. Prostredníctvom retrospektívnych analýz týchto štúdií boli od roku 2005 objavené nové účinky, vrátane jedného:
- Protirakovinový účinok: Nedávna metaanalýza takmer 1,5 milióna údajov o pacientoch prichádza k prekvapivému záveru, že metformín významne znižuje výskyt rakoviny u diabetikov. Je potrebné vopred povedať, že diabetici majú všeobecne zvýšené riziko vzniku rakoviny v rôznych orgánoch - napríklad rakovine prsníka, pankreasu Ca alebo Colon Ca.
- Účinok proti psoriáze: Ďalšie analýzy naznačujú, že metformín znižuje riziko psoriázy - ale iba u mužov.
- Oneskorený postup od metabolického syndrómu k cukrovke: Hypotézy o účinnosti metformínu v porovnaní s placebom a intervencie „životného štýlu“ boli testované v (prospektívnych) štúdiách; Dokazujú: Metformín môže oddialiť progresiu z metabolického syndrómu do cukrovky.
- Zníženie kardiovaskulárnych príhod: Metformín znižuje kardiovaskulárne príhody u diabetikov s nadváhou v porovnaní s inými antidiabetikami vrátane inzulínu. Pomocou špecifických biomarkerov pre zápalové procesy možno preukázať protizápalové účinky u diabetikov 2. typu liečených metformínom.
Metformín má teda sľubný potenciál pôsobiť preventívne a terapeuticky pri rôznych chorobách. V súčasnosti na celom svete prebieha viac ako 370 klinických štúdií s metformínom, z ktorých sa viac ako 100 kontrolovaných štúdií zaoberá protirakovinovým účinkom proti širokej škále nádorov (https://www.clinicaltrials.gov/). Dve nedávno publikované štúdie s nediabetikmi ukazujú, že metformín vo veľmi malých, takmer homeopatických dávkach (250 alebo 500 mg/deň) bráni rozvoju ložísk v hrubom čreve (kolorektálne aberantné kryptické ložiská), ktoré sú klasifikované ako prekurzory karcinómu. Tento orgánovo selektívny účinok je veľmi pravdepodobný v dôsledku akumulácie metformínu v črevnom trakte.
Na čom sú založené rôzne účinky metformínu?
Ani po desaťročiach používania metformínu stále nie je úplne jasné, ako a kde táto látka interferuje s metabolickými cestami.
Je dokázané, že pri perorálnom (ale aj intravenóznom) podaní dochádza k extrémnej akumulácii metformínu v bunkách, ktoré lemujú tenké črevo, najmä však v bunkách vzdialených črevných úsekov, v hrubom čreve. Pri tomto obohatení zohrávajú rozhodujúcu úlohu transportné proteíny v plazmatickej membráne (monoamínový (serotonínový) transportér).
V dolnom tenkom čreve (ileum) metformín inhibuje spätné vychytávanie žlčových kyselín s následnou stimuláciou peptidového hormónu (peptid podobný glukagónu 1 v hrubom čreve. To vedie k závažným metabolickým zmenám v bunkách hrubého čreva so zvýšeným príjmom glukózy z obehu (rozpoznateľná vo fluóre). Deoxyglukóza PET) a aktivácia AMPK (pozri nižšie).
Neskôr, keď vstúpite do (pečeňovej) bunky - napríklad prostredníctvom transportného proteínu OCT-1 („Organic Cation Transporter“), dôjde k konkurencii s látkami, ktoré používajú rovnakú transportnú cestu. Okrem iného je vážne blokovaná absorpcia vitamínu B1 (tiamín), ktorý hrá zásadnú úlohu pri syntéze lipidov.
Metformín sa hromadí v bunkách v mitochondriách a je špecificky zabudovaný do zložky (komplex I) dýchacieho reťazca. Tento centrálny proces výroby bunkovej energie je lokalizovaný na vnútornej mitochondriálnej membráne a generuje univerzálnu energetickú menu bunky, ATP (adenozíntrifosfát). Začlenenie metformínu spôsobuje miernu inhibíciu tohto procesu a tým zníženú produkciu ATP. Vo výsledku sa zvyšuje bunková hladina prekurzora ATP, adenozínmonofosfátu (AMP).
Zvýšený AMP je zaregistrovaný ako signál enzýmami, ktoré okrem iného riadia odbúravanie glukózy (glykolýza) a tvorbu novej glukózy (glukoneogenéza) (napr. Fosfruktruktokináza regulovaná AMP). AMP predovšetkým aktivuje enzým - AMP-aktivovanú proteínkinázu (AMP kináza) - ktorý ako hlavný regulátor riadi energetický stav bunky a pri znížení dostupnej energie prepne z energeticky náročných procesov syntézy na procesy dodávajúce energiu. Z dlhodobého hľadiska to vedie k adaptívnym zmenám v metabolizme lipidov, metabolizme glukózy a syntéze bielkovín - ovplyvňuje sa veľké množstvo metabolických procesov: napríklad je ovplyvnený proces zápalu, aktivuje sa programovaná smrť buniek (apoptóza) a dôležité proteíny obranyschopnosti nádoru (obrázok 2).
Metformín prechodom na procesy degradácie poskytujúce energiu napodobňuje „obmedzenie nalačno“ alebo kalórie (je preto tiež známe ako „mimetikum obmedzenia kalórií“). V experimentoch na zvieratách môže metformín, podobne ako obmedzenie príjmu potravy, predĺžiť „životnosť“ myší a viesť k zmenám, ktoré sú menej spojené so „starnutím“, ako je katarakta alebo nádory. Metformín tiež vykazuje vynikajúce protizápalové (protizápalové) vlastnosti. To je obzvlášť dôležité: na zápalový proces sa v súčasnosti zameriava výskum kauzálnych spúšťačov/zosilňovačov aterosklerózy, patogenézy cukrovky typu 2 a agresívneho vývoja nádorov. Existuje veľa priamych, experimentálnych dôkazov o protinádorových účinkoch metformínu, od prevencie kožných nádorov indukovaných UVB žiarením až po selektívne usmrcovanie rýchlo rastúcich metastatických rakovinových kmeňových buniek.
Aké nebezpečné by malo byť hodnotenie metformínu?
Paracelsov výrok „Všetky veci sú jedy a nič nie je bez jedu; samotná dávka spôsobí, že vec nie je jed “, platí pre všetko, čo prijmeme. Samozrejme aj na lieky - neexistujú žiadne účinné látky, ktoré by tiež nemali nežiaduce vedľajšie účinky. V prípade metformínu sú riziká nepochybne preceňované a jeho prínosy podceňované. Žiadne z antidiabetických liekov novo zavedených v posledných rokoch nebolo doteraz schopné preukázať rovnaké priaznivé účinky ako metformín a žiadne z nich nepreukázalo tak málo a dôsledne kontrolovateľné vedľajšie účinky ako metformín, ktorý bol testovaný na miliónoch a miliónoch pacientov.
Nevýhody metformínu:
výhľad
Vďaka relatívne miernym vedľajším účinkom metformínu sa jeho použitie považuje za „off-label“, t. J. Pri indikáciách, ktoré idú nad rámec oficiálne schválenej indikácie cukrovky typu II, sa javia oprávnené. Preto sa tento liek už úspešne používa pri syndróme polycystických vaječníkov, metabolickom syndróme a prediabete. Je dosť pravdepodobné, že budú nasledovať ďalšie indikácie (obrázok 3).
Obrázok 3. Okrem zavedenej liečby cukrovky II vykazuje metformín sľubný potenciál v mnohých ďalších indikáciách.
Klinické štúdie spomenuté na začiatku testujú účinnosť metformínu proti širokému spektru chorôb, ktoré sa okrem cukrovky pohybujú od rôznych druhov rakoviny až po aterosklerózu a obezitu. Ak je to tak, možno požiadať o nové schválenie metformínu. Takéto „premiestnenie“ lieku sa dnes hľadá aj u mnohých ďalších zavedených liekov.
Okrem toho môže mať osobitný význam preventívny účinok metformínu proti niektorým našim civilizačným chorobám, vrátane oddialenia „príznakov starnutia“ (obrázok 4).
Literatúra k jednotlivým bodom tohto článku bude zaslaná na požiadanie.