Metylfenidát - farmaceutická kritika - uverejnené online
Metylfenidát
Metylfenidát (Ritalin®, Concerta®) je stimulant centrálneho nervového systému. Chemicky je možné ho ako amfetamín alebo efedrín priradiť k nekatecholaminovým sympatomimetikám. Látku syntetizovala spoločnosť Ciba (dnes Novartis) v roku 1944 a od 50. rokov sa predávala na liečbu chronickej únavy, letargie, senilnej zmätenosti a psychóz. (1) Metylfenidát je vo Švajčiarsku schválený na liečbu porúch pozornosti a hyperaktivity u detí a dospievajúcich; Ritalin® je tiež schválený na liečbu narkolepsie u dospelých.
farmakológia
V centrálnom nervovom systéme zvyšuje metylfenidát hladinu dopamínu a norepinefrínu. Tento účinok je pravdepodobne spôsobený iba inhibíciou absorpcie dvoch neurotransmiterov zo synaptickej medzery. Za týmto účelom blokuje metylfenidát bunkové transportné systémy pre dopamín a noradrenalín do bunky. Je známe, že dopamín ovplyvňuje mozgový metabolizmus. To by malo aspoň čiastočne vysvetliť účinky metylfenidátu na kognitívne funkcie a pozornosť. Na periférii zvyšuje metylfenidát plazmatickú koncentráciu noradrenalínu v dôsledku nepriamej sympatomimetickej aktivity. Týmto spôsobom má látka pozitívny inotropný a chronotropný účinok na srdce a zvyšuje sa vaskulárny tonus. Môže sa zvýšiť systolický a diastolický krvný tlak. Subjektívne môže metylfenidát vyvolávať pocity eufórie, úzkosti a nepokoja. (1)
Kinetika a galenika
Metylfenidát sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. Látka je už extenzívne metabolizovaná presystémovo; v priemere je iba 30% biologicky dostupných. Distribúcia v centrálnom nervovom systéme je prevažne pasívnou difúziou. Metylfenidát sa vylučuje predovšetkým hydrolýzou na kyselinu ritalovú. Terminálny polčas je okolo 3 hodín. Metabolické produkty a malé množstvo nezmeneného metylfenidátu sa vylučujú močom. (1)
Aby sa dosiahlo dlhšie trvanie účinku, bol v 80. rokoch vyvinutý prípravok, ktorý sa vstrebáva s oneskorením (Ritalin® SR). Ukázalo sa však, že tento čistý prípravok s predĺženým uvoľňovaním môže mať klinické nevýhody v porovnaní s metylfenidátom s nepretržitým uvoľňovaním, najmä v prvých hodinách po požití. Ďalším vývojom sú látky Concerta® a Ritalin® LA, ktoré najskôr uvoľňujú metylfenidát rýchlo a potom s oneskorením (pozri tabuľku 1). Galenicky je Concerta® založená na technológii OROS, Ritalin® LA na technológii SODAS (OROS = „Oral Osmotic System“; SODAS = „Spheroidal Oral Drug Absorption System“). (2) Jedlo s vysokým obsahom tuku mení kinetiku Ritalinu® SR (väčšia plocha „pod krivkou“) a Ritalinu® LA (oneskorené vrcholy plazmy). Podľa systematického prehľadu je Ritalin®LA prvé štyri hodiny účinnejší ako Concerta®, potom je účinnejšia Concerta®. (3)
Porucha pozornosti/hyperaktivita (ADHD) u detí
Nedostatok pozornosti, hyperaktivita a impulzívnosť sú tri hlavné charakteristiky poruchy správania, ktorá sa nazýva rôznymi názvami. Rôzne názvy sú založené na rôznych diagnostických kritériách: Podľa medzinárodnej klasifikácie WHO (ICD-10) sa diagnostikuje „Hyperkinetický syndróm“ (HKS) podľa amerického „Diagnostického a štatistického manuálu duševných porúch“ (DSM-IV). jednou z nich je „porucha pozornosti/hyperaktivita“ (ADHD). Diagnóza podľa ICD-10 je reštriktívnejšia, pretože sa predpokladá, že porucha pozornosti a hyperaktivita koexistujú, zatiaľ čo podľa DSM-IV postačujú singulárne poruchy (skôr nepozorné, hyperaktívnejšie, zmiešané).
Diagnóza je časovo náročná, zložitá a vyžaduje si príslušné klinické skúsenosti. Zahŕňa hĺbkové diferencované vývojové psychologické vyšetrenie, ako aj komplexnú osobnú a vonkajšiu anamnézu. Príznaky musia pretrvávať 6 mesiacov a boli pozorované pred 7. rokom života. Najdôležitejšia diagnostická ťažkosť je založená na skutočnosti, že hlavné príznaky sú nešpecifické a môžu mať veľmi odlišné príčiny (napr. Nadmerné požiadavky v škole s kognitívnymi poruchami). Schematické kritériá uvedené v tabuľke 2 by sa preto nemali preceňovať.
Podľa britských údajov je prevalencia ADHD okolo 5% a HKS okolo 1%. (4) V 90. rokoch sa v kantóne Zürich pozorovala prevalencia 5,2% (ADHD) u 6 až 17-ročných. (5) Epidemiologicky je ADHD častejšia u mužov, mladých ľudí a s nízkym sociálno-ekonomickým postavením. Komorbidita je vysoká a ovplyvňuje poruchy správania a psychiatrické poruchy, ako aj zneužívanie návykových látok. (6) Choroba môže pretrvávať do dospievania a dospelosti, ale s vekom klesá. Pri následných vyšetreniach malo 40 až 86% väčšinou testovaných osôb mužského pohlavia pretrvávajúce príznaky ADHD. (7)
Na liečbu ADHD sa používa psychoterapia, behaviorálna terapia, špeciálne výchovné a vývojové opatrenia a tiež lieky. Pokiaľ ide o lieky, pozornosť sa zameriava na stimulanty (vo Švajčiarsku takmer výlučne metylfenidát).
Spotreba metylfenidátu sa v posledných rokoch enormne zvýšila. Potvrdzujú to štúdie z mnohých západných krajín. (6) Vo Švajčiarsku bol príkladom skúmaný kantón Neuchâtel: Zatiaľ čo v roku 1996 bolo 40 detí (vo veku 5 až 14 rokov) liečených metylfenidátom, v roku 2000 to bolo 348, teda takmer osemkrát viac. V roku 2000 dostávalo metylfenidát 2,9% všetkých chlapcov žijúcich v kantóne Neuchâtel a 0,9% všetkých dievčat. (8.)
Klinické štúdie (pediatria)
Cieľom klinických štúdií s metylfenidátom by malo byť nielen preukázanie účinnosti v porovnaní s placebom, ale skôr stanovenie úlohy lieku pri multimodálnej liečbe. Je potrebné poznamenať, že účinky psychotropných liekov alebo placeba v prostredí „klinickej štúdie“ sú spravidla lepšie ako v každodennom živote. Aby bolo možné vyhodnotiť výhody a nevýhody chronického používania, sú potrebné kontrolované následné vyšetrenia.
Porovnajte s placebom
Štúdia MTA
„Štúdia multimodálnej liečby detí s ADHD“ (MTA) slúžila na dlhodobé skúmanie rôznych liečebných postupov u detí, ktoré mali pôvodne 7 až 10 rokov. 579 detí s ADHD (podľa DSM-IV, zmiešaného typu) bolo zaradených do štyroch rôznych skupín rovnakej veľkosti na 14 mesiacov: jedna skupina bola kombinovaná iba s liečbou (s metylfenidátom, prípadne s inými látkami), druhá skupina iba s behaviorálnou terapiou a tretia liečených liekmi a behaviorálnou terapiou. Vo štvrtej skupine bola liečba bezplatná („komunitná starostlivosť“). Súčasťou behaviorálnej terapie bolo školenie rodičov, letný tábor, sedenia s deťmi a školské aktivity.
289 detí, ktoré boli zaradené do jednej z dvoch skupín s liekovou terapiou, sa pôvodne podrobilo štvortýždňovej dvojito zaslepenej titrácii dávky oproti placebu. Individuálne účinná dávka metylfenidátu mohla byť stanovená pre 68% týchto detí (priemerne 30 mg/deň). 11% detí v tejto fáze reagovalo tak dobre na placebo, že v nasledujúcej fáze sa pôvodne od aktívnej liečby upustilo. (10) Na konci 14 mesiacov sa príznaky ADHD významne znížili vo všetkých skupinách. Podstatne významnejšie zlepšenie sa však zistilo u detí, ktoré dostávali metylfenidát. Priemerná dávka metylfenidátu u detí liečených kombinovanou liečbou bola nižšia (31 mg/deň) ako u detí liečených iba liekom (38 mg/deň). Pokiaľ ide o určité aspekty - napr. Agresivita, sociálne správanie - kombinovaná liečba priniesla lepšie výsledky ako samotná behaviorálna terapia alebo „komunitná starostlivosť“. To nebol prípad výlučne liečby drogovej závislosti. (10) Samotný menej priaznivý výsledok behaviorálnej terapie možno čiastočne vysvetliť skutočnosťou, že s postupom štúdie sa liečba postupne znižovala.
Výsledkom bolo, že o liečbe bolo možné opäť slobodne rozhodnúť; avšak zatiaľ čo v skupinách liečených drogami pokračovalo približne 85% s metylfenidátom, v skupine, ktorá sa počas štúdie liečila iba behaviorálnou terapiou, pomerne málo užilo metylfenidát neskôr (iba 44%). Napriek tomu sa podľa štúdie 10 mesiacov po štúdii jednotlivé skupiny veľmi podobali. (11)
Ďalšie štúdium
V dvojročnej randomizovanej štúdii bolo 103 detí s ADHD vo veku 7 až 9 rokov, ktoré predtým pozitívne reagovali na metylfenidát, zaradených do jednej z nasledujúcich troch skupín: (1) samotný metylfenidát, (2) metylfenidát plus multimodálna psychosociálna liečba, (3) Metylfenidát plus tréning pozornosti. V priebehu tejto štúdie došlo tiež k poklesu symptómov ADHD vo všetkých skupinách. Účinnosť metylfenidátu neklesla a rozdiely medzi skupinami nedosahovali štatistickú významnosť. (12)
Pre novšie výrobky s dlhodobým účinkom je k dispozícii niekoľko, väčšinou krátkych, kontrolovaných štúdií. V týchto prípadoch boli Concerta® aj Ritalin® LA významne lepšie ako placebo, pokiaľ ide o príznaky ADHS. 3 Oba prípravky sa podávajú jedenkrát denne. Celkovo by mal byť Ritalin® LA zhruba ekvivalentný s podávaním dvakrát denne metylfenidátu s predĺženým uvoľňovaním a Concerta® s podávaním trikrát denne. (3)
Iné stimulanty
Existujú aj ďalšie stimulanty, ktoré sú účinné pri ADHD, ale vo Švajčiarsku nie sú schválené. Niektoré amfetamíny sa v USA stále používajú; Okrem toho sú tam (aktívne) D-izoméry metylfenidátu a ďalšie látky (Atomoxetine, Strattera®) dostupné osobitne. Metylfenidátová náplasť na pokožku je novo schválená aj v USA.
Metylfenidát pre dospelých
U niektorých ľudí príznaky ADHD (alebo HKS) v dospievaní úplne nezmiznú. Zatiaľ čo príznaky hyperaktivity a impulzivity majú tendenciu sa zlepšovať, u dospelých sa pozornosť sústreďuje na nedostatok pozornosti a kognitívne problémy. (13) Dospelá ADHD je však oveľa menej jasne definovaná ako porucha v detstve.
Ako už bolo spomenuté, metylfenidát sa môže použiť na liečbu nadmernej ospalosti spojenej s narkolepsiou u dospelých. Metylfenidát sa však kontrolovaným spôsobom neporovnával s modafinilom (Modasomil®), liekom dnešnej voľby (15).
Po traumatických poraneniach mozgu - ako pri ADHD - možno pozorovať nepozornosť a hyperaktivitu. Pokus o liečbu týchto ľudí metylfenidátom sa javí ako racionálny a zrejmý. Randomizované štúdie o tom sú však také malé a metodicky nedostatočné, že zatiaľ nie je možné vyvodiť závery o možných výhodách metylfenidátu v tejto indikácii. (1)
Substitúciou kokaínu stimulanciami sa zaoberajú rôzne výskumné skupiny. Celkovo sú výsledky sklamaním. Špecifická liečba metylfenidátom môže mať zmysel iba vtedy, ak sú pacienti postihnutí ADHD - neznižuje však konzumáciu kokaínu. (16) U 98 ľudí užívajúcich metadón, z ktorých niektorí boli závislí od kokaínu a mali ADHD, neboli rozdiely v príznakoch ADHD u retardovaného metylfenidátu v porovnaní s placebom - a ani tu sa spotreba kokaínu s metylfenidátom neznížila. (17)
nežiaduce účinky
Zneužívanie a zneužívanie návykových látok
Euforický, kokaínom podobný účinok metylfenidátu je silnejší, čím rýchlejšie sú blokované transportéry dopamínu. Rýchlosť potrebnú na to sa dá prakticky dosiahnuť iba intranazálnym alebo intravenóznym podaním. Prieskum školských detí v USA, v ktorom 16% uviedlo, že boli požiadaní alebo povzbudení k obchodovaniu so stimulantmi, naznačuje potenciál zneužívania „vitamínu R“. Zneužívanie metylfenidátu sa zaznamenáva aj v bezprostrednom prostredí, napríklad v rodine liečených detí. (21)
HKS a ADHD sa považujú za rizikové faktory závislosti, najmä ak postihnutí trpia komorbidnými poruchami správania. Podľa metaanalýzy je však pravdepodobnosť, že mladí ľudia, ktorí sú liečení stimulantmi, zneužívajú alkohol alebo drogy. (6)
Dávkovanie a výber prípravku
Spočiatku by sa mali používať najnižšie možné dávky neretardovaného metylfenidátu. Dávka sa má potom opatrne titrovať počas niekoľkých týždňov a nesmie prekročiť 1 mg/kg/deň. Ak ranná dávka nestačí, tablety sa môžu užiť dvakrát až trikrát. Rozhodnutie, či prejsť na retardovaný prípravok, závisí od potrieb pacienta. Ak je poškodenie obzvlášť nepríjemné ráno, ale pretrváva aj popoludní, má Ritalin® LA s 50% podielom „rýchlej“ účinnej látky výhody. Ak sú problémy horšie popoludní ako ráno, odporúčajú sa tablety Concerta ® alebo Ritalin ® SR. Tablety Concerta® sú pomerne veľké a nedajú sa ľahko prehltnúť. Kapsuly Ritalin® LA je možné otvoriť a užiť napríklad v studenej vode alebo jogurte. Výber prípravku sa musí prispôsobiť aj vedľajším účinkom (napr. Pri poruchách spánku). Deti do 6 rokov sa nemajú liečiť metylfenidátom.
O nevyhnutnej dĺžke liečby sa musí rozhodnúť individuálne. Liečbu je možné nasadiť kedykoľvek počas prerušenia liečby alebo kvôli kontrole nevyhnutnosti. Na liečbu dennej ospalosti pri narkolepsii sa odporúčajú denné dávky 20 až 60 mg užívané s raňajkami a obedom. (22)
komentovať
Štúdie, ktoré sú dnes k dispozícii, ukazujú, že metylfenidát sa dá rozumne použiť na poruchy pozornosti a hyperaktivity u detí a dospievajúcich - zvyčajne ako súčasť koncepcie multimodálnej terapie. Samozrejme, predpokladom je, že diagnóza ADHD alebo HKS bola adekvátne klinicky potvrdená. Aspoň niektoré z detí sú pri užívaní metylfenidátu bdelejšie a pokojnejšie.
Ťažšie je posúdiť dlhodobé účinky na učenie, sociálne správanie a správanie vo voľnom čase. S cieľom zohľadniť pochybnosti, ktoré pretrvávajú pri psychofarmakologickej liečbe detí, sú potrebné systematické štúdie na objasnenie účinkov na profesionálnu a osobnú budúcnosť, najmä v porovnaní s psychoterapeutickými metódami.
Podľa súčasných poznatkov možno predpokladať, že metylfenidát nevedie k zneužívaniu drog. O účinkoch na vývoj centrálneho nervového systému dieťaťa je však známe príliš málo. V tomto kontexte by sa mal brať vážne rast predaja a obavy, že sa diagnostika robí príliš často.