Midostaurín pri pokročilej systémovej mastocytóze

DR. Petra Jungmayr, Esslingen

systémovej

Vďaka midostaurínu je od septembra 2017 k dispozícii nová možnosť liečby pre pacientov s pokročilou systémovou mastocytózou. V schvaľovacej štúdii viedol midostaurín v monoterapii k miere odpovede asi 60% a regresii stresových symptómov u väčšiny pacientov. Na tlačovej konferencii organizovanej spoločnosťou Novartis pri príležitosti výročného stretnutia nemeckej, rakúskej a švajčiarskej spoločnosti pre hematológiu a lekársku onkológiu (DGHO) v roku 2018 boli predstavené charakteristiky choroby a výsledky štúdie.

Systémová mastocytóza (SM) zahrnuje skupinu zriedkavých hematologických ochorení, ktoré sú založené na nekontrolovanej proliferácii a akumulácii mastocytov. Usadzujú sa v koži, v gastrointestinálnom trakte, v slezine, lymfatických uzlinách a kostnej dreni a spôsobujú rôzne príznaky. Diagnóza SM je zložitá; hlavným kritériom je multifokálna, hustá infiltrácia žírnych buniek. Nekontrolovaná proliferácia žírnych buniek je často založená na aktivačnej mutácii v géne c-KIT, s takzvanou mutáciou D816V v asi 90% všetkých prípadov. Môžu sa vyskytnúť aj ďalšie mutácie.

V SM sa rozlišuje medzi prognosticky priaznivou indolentnou formou a pokročilými štádiami, ktoré často vedú k smrti postihnutého pacienta v priebehu niekoľkých mesiacov až rokov. Pokročilý SM (pokročilý SM, advSM) zahrnuje agresívnu systémovú mastocytózu (ASM), leukémiu mastocytov (MCL) a systémovú mastocytózu so súvisiacou hematologickou neopláziou (SM-AHN). U pacientov s advSM môže nekontrolovaná proliferácia mastocytov viesť k poškodeniu orgánov, zlomeninám kostí, anémii a chudnutiu. Postihnutí trpia svrbením, ktoré je okrem iného spôsobené uvoľňovanými mediátormi, ako sú histamín, proteoglykány a leukotriény.

S pokročilým SM sa zaobchádza systémovo. Používajú sa na to antihistaminiká, stabilizátory žírnych buniek, antagonisty leukotriénov, glukokortikoidy a interferón alfa. Pokročilý SM je liečený antiproliferatívne. Imatinib (pre citlivé mutácie KIT), kladribín (mimo štítku), interferón alfa (mimo štítku), hydroxykarbamid (pre časť AHN), azacytidín (pre časť AHN) a od septembra 2017 midostaurín (Rydapt®). Ďalej je možné u vhodných pacientov uskutočniť alogénnu kmeňovú bunkovú transplantáciu po dosiahnutí najlepšej možnej remisie.

Inhibítor multikinázy midostaurín

Midostaurín (box) je schválený na liečbu novodiagnostikovanej akútnej myeloidnej leukémie s mutáciou FLT3, ako aj na monoterapiu dospelých pacientov s agresívnou systémovou mastocytózou, systémovou mastocytózou so súvisiacou hematologickou neopláziou alebo leukémiou mastocytov.

Mechanizmus účinku midostaurín

Štúdia CPKC412D2201

V prospektívnej multicentrickej jednoramennej štúdii fázy II CPKC412D2201 bolo vyšetrených 116 pacientov s pokročilou systémovou mastocytózou. V rámci skúmaného kolektívu vykazovalo 89 pacientov merateľné poškodenie orgánov a boli zahrnutí do populácie s primárnou účinnosťou. Z týchto pacientov s mediánom veku 64 rokov malo 16 agresívnu systémovú mastocytózu, 57 malo systémovú mastocytózu s pridruženým hematologickým novotvarom a 16 malo leukémiu mastocytov.

  • Všetci účastníci dostávali midostaurín perorálne v dávkach 100 mg dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neznášanlivosti.
  • Primárnym koncovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR; veľká alebo čiastočná odpoveď).
  • Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali okrem iného prežitie bez progresie a celkové prežívanie.

Výsledky

Celková miera odpovede bola 60% (95% interval spoľahlivosti [CI] 49–70); s úplným alebo čiastočným zlepšením poškodenia orgánov spojeného s ochorením. 45% pacientov malo veľkú odpoveď. Vyhodnotenie podľa podtypu ochorenia, stavu mutácie KIT alebo predchádzajúcich terapií ukázalo podobnú mieru odpovede. Medián celkového prežitia bol 28,7 mesiaca a prežitie bez progresie ochorenia bolo 14,1 mesiaca. U pacientov s leukémiou z mastocytov bol medián celkového prežívania 9,4 mesiaca. U 78% pacientov viedla liečba midostaurínom k ​​zníženiu hustoty žírnych buniek v kostnej dreni a k ​​zníženiu sérovej tryptázy; obidve boli spojené so zlepšením priebehu choroby.

Najbežnejšími nežiaducimi účinkami boli nauzea (79%), zvracanie (66%) a hnačka (54%). Hematologické vedľajšie účinky 3. a 4. stupňa boli zaznamenané u 24% pacientov s neutropéniou, anémiou u 41% a trombocytopéniou u 29%. Z dôvodu vysokej miery nevoľnosti a zvracania je nevyhnutná podporná antiemetická liečba.

zdroj

DR. Jens Panse, Aachen, tlačová konferencia „Jeden rok Rydapt® (Midostaurin) - praktické skúsenosti s novo diagnostikovanou FLT3-pozitívnou AML a advSM“, Viedeň, 29. septembra 2018, hostená spoločnosťou Novartis Oncology.

literatúry

1. Rydapt ® odborné informácie; Od apríla 2018.

2. Gotlib J a kol. Účinnosť a bezpečnosť midostaurínu pri pokročilej systémovej mastocytóze. N Engl J Med 2016; 374: 2530-41.

3. Pardanani A, et al. Systémová mastocytóza u dospelých: aktualizácia diagnózy, stratifikácie rizika a manažmentu z roku 2015. Am J Hematol 2015; 90: 250-62.