Molekulárne genetické aspekty regulácie telesnej hmotnosti

Molekulárne genetické aspekty regulácie hmotnosti

Hebebrand, Johannes; Hinney, Anke; Knoll, Nadja; Volckmar, Anna-Lena; Scherag, Andrй

aspekty

  • položky
  • Autori
  • Čísla a tabuľky
  • literatúry
  • Listy a poznámky
  • štatistika

Pozadie: Napriek vysokej dedičnosti indexu telesnej hmotnosti (BMI) od 40 do 70%, empiricky stanovenej v štúdiách zameraných na dvojčatá a rodiny, sa doteraz podarilo identifikovať genetické faktory, ktoré zvyšujú riziko obezity, iba v obmedzenej miere.

Metóda: Stav molekulárneho genetického výskumu obezity sa uvádza ako súčasť selektívneho vyhľadávania v literatúre.

Výsledky: Identifikáciou mutácií bolo identifikovaných množstvo monogénnych recesívnych foriem obezity; sú však zriedkavé. Rôzne dominantné mutácie v géne pre melanokortín-4 receptor sa vyskytujú asi u 1–4% všetkých osôb s nadváhou. V nedávnej minulosti sa molekulárne genetické výskumy zameriavali na detekciu častých variantov DNA, ktoré ovplyvňujú telesnú hmotnosť. DNA státisícov ľudí na celom svete bola skúmaná v rámci genómových asociačných štúdií. Doteraz bolo identifikovaných viac ako 30 variantov rizika - väčšinou výmeny jednotlivých párov báz (SNP) bez zrejmého priameho funkčného významu. Výsledkom týchto variantov je priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti o 500 g (v rozmedzí od 180 do 1 400 g). Okrem SNP boli s obezitou (alebo podváhou) spojené aj variácie počtu kópií špecifických sekvencií DNA. Celkovo identifikované dedičné faktory spoločne vysvetľujú asi 5% odchýlky BMI, projekcie naznačujú až 10 až 15%.

Závery: Doteraz určená genetická variabilita na úrovni DNA vysvetľuje iba malú časť interindividuálnej variability BMI. Za to, že predpokladanú vysokú dedičnosť nebolo možné dokázať, môžu zodpovedať rôzne genetické alebo experimentálne faktory.

Početné štúdie týkajúce sa dvojčiat, rodiny a adopcie poskytujú informácie o relatívnom podiele dedičných a environmentálnych faktorov na indexe telesnej hmotnosti (BMI) (4). Podľa dvojitých a rodinných štúdií možno 40 až 70% interindividuálnej odchýlky v BMI vysvetliť genetickými faktormi. Tento podiel sa nazýva dedičnosť alebo dedičnosť. Zatiaľ čo zvýšenie prevalencie obezity možno pripísať zmeneným podmienkam prostredia, genetické faktory do veľkej miery určujú mieru, do akej ovplyvňujú jednotlivé faktory prostredia, ktoré predisponujú k rozvoju obezity. Je zaujímavé, že dnes, rovnako ako pred 30 rokmi, prispievajú genetické faktory k variabilite BMI v bežnej populácii v podobnej miere. Tu je dôležité, aby dedičné hodnotenie zahŕňalo aj reakcie okolia: Napríklad geneticky podmienený nadmerný hlad dieťaťa (priamy genetický efekt), bez ohľadu na kultúru, vedie spočiatku k tomu, že toto dieťa je často dojčené matkou; tento nepriamy efekt predstavuje reakciu prostredia na biologicky vopred dané správanie (4).

Vysoká korelácia BMI identických dvojíc dvojčiat (vnútro párové korelácie okolo 0,7) sa týka aj dvojíc dvojíc, ktoré boli po narodení oddelené. U týchto dvojčiat vysvetľujú spoločné faktory prostredia určitú časť rozptylu BMI; u dospelých je to výlučne nedelená skúsenosť s prostredím. Podľa empirických štúdií možno výskyt obezity u dvoch dospelých súrodencov primárne vysvetliť dedičnými faktormi; spoločné vyrastanie v pôvodnej rodine nevysvetľuje podobnosť. Je možné, že nie je možné preukázať vplyv bežných environmentálnych faktorov, pretože prostredie podporujúce obezitu je v priemyselných krajinách všadeprítomné (4).

Na základe empirických poznatkov, ktoré naznačujú, že BMI je zjavne dedičný, sa bude ďalej skúmať a diskutovať súčasný stav molekulárno-genetického výskumu regulácie hmotnosti a vývoja nadváhy a obezity.

Syndromické a monogénne formy obezity

Syndromálne formy obezity, ako napríklad Praderov-Williho syndróm, sú často spojené s mentálnym postihnutím a dysmorfizmom, a preto ich treba odlišovať od nesyndromálnej formy obezity; zainteresovaný čitateľ nájde prehľad zodpovedajúcich molekulárnych nálezov v Blüher et al. (5).

Objav, že autozomálne recesívny dedičný nedostatok leptínu vedie tiež k extrémnej obezite u ľudí (6), dal nesmierny impulz pre výskum molekulárnej obezity. Ukázalo sa, že mutácie v jednom géne sú dostatočné na to, aby u ľudí s normálnou inteligenciou spôsobili hyperfágiu a extrémnu obezitu, ktorá sa vyskytuje v dojčenskom veku. Ďalej sa preukázaním úspešnej liečby postihnutých rekombinantným leptínom dosiahol model personalizovanej terapie (7). Diagnóza nedostatku leptínu u 14-ročného dievčaťa (8) - jediný známy prípad stredoeurópskeho pôvodu - s BMI 31,5 kg/mІ ukazuje, že extrémna obezita sa nevyhnutne nemusí vyskytnúť. Až do ôsmich rokov malo dievča telesnú hmotnosť zodpovedajúcu „iba“ 97. percentilu veku. Metabolizmus pri nedostatku leptínu je v mnohých ohľadoch porovnateľný s metabolizmom hladujúcich ľudí; Pretože chýba dôležitý hormón sýtosti leptín, rôzne metabolické procesy sú regulované centrálne cez hypotalamus, ako v stave hladu.

Boli objavené ďalšie zriedkavé monogénne formy obezity; všetky patria do hypotalamického leptín-melanokortinergného riadiaceho obvodu.

Receptor melanokortínu-4 (MC4R) je dôležitým receptorom v leptín-melanokortínergnom riadiacom okruhu (obrázok 1). Pretože obezita je hlavným príznakom myši s knock-outom Mc4r, gén pre receptor melanokortínu 4 bol prvýkrát skúmaný na mutácie v roku 1998 a spoločná dedičnosť mutácií a obezity bola popísaná v dvoch rodinách (9, 10). Ak sa leptín viaže na zodpovedajúci leptínový receptor v hypotalame, zvyšuje sa syntéza proopiomelanokortínu (POMC); Hormón stimulujúci α-melanocyty, produkt štiepenia POMC, sa viaže na MC4R a vyvoláva sýtosť a zvýšenú spotrebu energie prostredníctvom zvýšeného sympatického tónu. Ak je funkcia receptora znížená mutáciami, signál a-MSH nemožno zodpovedajúcim spôsobom konvertovať.

U ľudí je v súčasnosti známych viac ako 160 funkčne relevantných mutácií v MC4R (11). Takéto mutácie majú 1–4% všetkých obéznych ľudí (12). Dospelí nositelia mutácie vážia v priemere o 15 až 30 kg viac ako členovia rodiny bez mutácie (13). Tieto hlavné účinky na gény nemajú taký výrazný fenotypový účinok na telesnú hmotnosť ako v prípade monogénne-recesívnych foriem obezity. Navyše nie každý nosič funkčne relevantnej mutácie MC4R vyvíja obezitu (12).

Nosiče mutácie MC4R sa navyše vyznačujú zrýchleným rastom dĺžky v porovnaní s inými deťmi s obezitou, častejšou hyperinzulinémiou (14) a krvným tlakom (e2), ktorý je pre daný BMI podpriemerný. Pretože sa zdá, že rýchlosť prenosu nervov je znížená aj u nosičov (15), znížený tonus sympatiku by mohol prispieť k rozvoju obezity. Je zaujímavé, že dvaja mladí nositelia mutácií s extrémnou obezitou významne stratili váhu pri liečbe nepriamymi sympatomimetikami (16, e3). Na základe štúdií in vitro sa zdá, že pre podskupinu nosičov mutácií je možná špecifická liečba agonistami MC4R (17).

Popri molekulárnom genetickom výskume iných komplexných fenotypov sa výskum molekulárnej genetickej obezity v posledných rokoch zameral na identifikáciu predisponujúcich variantov génov, ktoré sú v populácii bežné. Vychádza z hypotézy, že časté alely niekoľkých až mnohých génov (bežné ochorenie - hypotéza bežného variantu), z ktorých každý má malý vplyv na BMI, určujú váhu človeka ako súhrnný efekt individuálne dostupných variantov (obrázok 2). Tisíce ľudí musia mať genotyp, aby tieto varianty objavili a potvrdili; účinky sa dajú obvykle jednoznačne overiť iba v rámci metaanalýz. Skoršie kandidátske génové vyšetrenia boli väčšinou založené na relatívne malom počte prípadov; ich výsledky bolo možné potvrdiť iba v jednotlivých prípadoch.

Je zaujímavé, že variant MC4R (V103I) je prvý variant určený a potvrdený vo veľkých kolektívoch: Účinná sila predstavuje horný koniec všetkých polygénnych variantov objavených odvtedy (18, 19, e4). Heterozygotné nosiče vážia v priemere o 1,5 kg menej ako Nosič bez alely receptora I103. Táto výmena jedného páru báz (SNP) v MC4R sa vyskytuje v Nemecku s frekvenciou okolo 3%. Variant receptora I103 spôsobuje zvýšenú funkciu MC4R (e5), takže pravdepodobne zodpovedajúce nosiče prijímajú o niečo menej potravy a majú minimálne vyššiu spotrebu energie ako nosiče bez variantu receptora I103.

Frekvencie alel alel predisponujúcich k obezite sú medzi 4 a 87%; priemerné zvýšenie BMI na alelu sa pohybuje od 0,06 do 0,39 kg/m², čo zodpovedá 194 až 1264 g u 1,80 m vysokého muža (obrázok 3). V priemere každá z 32 rizikových alel zvyšuje BMI o 0,17 kg/m². Alely 32 chromozómových segmentov spolu vysvetľujú iba 1,5% z celkového rozptylu BMI. Porovnania súborov údajov GWAS o deťoch a dospievajúcich s dospelými naznačujú veľké prekrytie rizikových alel pre nadváhu a obezitu (21–23), takže v súčasnosti neexistuje molekulárne genetické vysvetlenie rozdielu medzi včasnou a neskorou manifestnou obezitou. Okrem toho sa identifikované rizikové alely medzi ľuďmi európskeho a východoázijského pôvodu ťažko líšia (e6, e7) (obrázok 3) .

Málo sa vie o funkcii identifikovaných chromozómových segmentov. Zatiaľ čo niektoré SNP sú lokalizované priamo v génoch, a teda naznačujú ich účasť na regulácii hmotnosti, iné sú lokalizované medzi jednotlivými génmi, takže relevantný gén nemožno ľahko odvodiť (21). Krátko by sa mali zdôrazniť dva chromozómové oddiely:

CNV sú duplikácie, delécie, inzercie a ďalšie zmeny, ktoré zahŕňajú sekvencie DNA od 1 kb do niekoľkých megabáz (e8). Často sa vyskytujúca CNV, ktorá ovplyvňuje deléciu 45 kb nekódujúcej sekvencie DNA, koreluje s génovými variantmi SNP na 5ґ konci génu NEGR1 (gén „regulátor neurónového rastu 1“). Pre SNP bol jeden z najsilnejších signálov pozorovaný v metaanalýze GIANT GWAS pre BMI (21). Delécia pravdepodobne obsahuje expresne relevantné sekvencie NEGR1 (31). Stále nie je jasné, do akej miery ovplyvňujú telesnú hmotnosť ďalšie bežné CNV (32). Približne jeden z 250 ľudí s extrémnou obezitou má deléciu 16p11.2 zdedenú po rodičovi. De novo delécie v tejto oblasti sú často spojené s mentálnym postihnutím a/alebo vrodenými anomáliami, ktoré môžu súvisieť s obezitou (33). Deletovaná oblasť obsahuje asi 30 génov vrátane SH2B1, v ktorých metaanalýzy GWAS už tiež identifikovali alely rizika obezity (obrázok 3). Na druhej strane duplikáty v tomto regióne často vedú k podváhe (34).

„Chýbajúca“ alebo „skrytá“ dedičnosť odchýlky BMI

Genetická variabilita stanovená doteraz z molekulárno-genetických vyšetrení spolu vysvetľuje asi 5% interindividuálnej odchýlky BMI. Podľa projekcií (21), vrátane súborov údajov GWAS od 730 000 jedincov, bolo možné identifikovať približne 250 ďalších chromozómových segmentov s veľkosťou efektu podobnou ako v prípade už identifikovaných 32 segmentov; to by mohlo vysvetliť až 10–15% geneticky podmienenej odchýlky BMI. Výsledky metaanalýzy, ktorá bola zverejnená iba dočasne na približne 330 000 jedincoch (Loos RJF, Vedantam S, Day F a kol.: Metaanalýzy genetických asociácií až u 339 224 jedincov identifikujú 61 nových lokusov pre BMI, čo potvrdzuje neurónový príspevok do tela. regulácia hmotnosti a implikovanie niekoľkých nových spôsobov. Zdá sa, že 30. výročné vedecké stretnutie spoločnosti pre obezitu, San Antonio, USA, 20. - 24. septembra 2012) túto prognózu potvrdzuje. Ak sa použijú všetky SNP GWAS, tj. Nielen SNP, ktoré mali veľmi malú hodnotu P, je možné empiricky vysvetliť až 17% odchýlky BMI (35).

Vysvetlenia chýbajúceho („chýbajúceho“) alebo zatiaľ neobjaveného („skrytého“) molekulárneho základu empiricky predpokladanej vysokej dedičnosti zahŕňajú (36):

V súčasnosti nie je možné urobiť solídny odhad podielu odchýlky v BMI, ktorý je možné vysvetliť na úrovni DNA. Rovnako ako u iných komplexných fenotypov, dedičnosť je možné vysvetliť iba čiastočne molekulárno-genetickými metódami. Veľa génových variantov ovplyvňuje telesnú hmotnosť. Príklady interakcií gén-gén alebo gén alebo prostredie genómu sú zatiaľ ťažko známe; takéto interakcie sa určite dajú očakávať. Takéto interakcie by pravdepodobne mohli významne prispieť k vysvetleniu nedostatku dedičnosti (38, 39). Pre nositeľov mutácií MC4R sa objavujú terapeutické prístupy. Ďalšie diagnostické alebo terapeutické dôsledky určených genetických faktorov nie je možné predvídať.

Konflikt záujmov
Hebebrand je držiteľom patentu DE 501040234. Táto metóda sa používa na nájdenie zlúčenín vhodných na liečenie a profylaxiu obezity. Získal tiež honoráre za svoju prácu šéfredaktora v časopise „Obesity Facts - European Journal of Obesity“. Od vydavateľa Zabert Sandmann Verlag dostal honoráre ako autor knihy „Errtum Ьbergewicht“.

Prof. Dr. rer. nat. Hinney, Dipl. Troph. Knoll, Mgr. Biol. Volckmar a
PD Dr. rer. fyziol. Scherag vyhlasuje, že nedochádza ku konfliktu záujmov.

Rukopisné dáta
Odfotené: 2. júla 2012, revidovaná verzia prijatá: 7. januára 2013

Adresa autora
Prof. Dr. med. Johannes Hebebrand
Kliniky/Ústav univerzity v Duisburgu - Essene
Fakultná nemocnica v Essene
Klinika pre psychiatriu, psychosomatiku a
Psychoterapia detí a dospievajúcich
Wickenburgstra 21e 21, 45147 Essen
[email protected]

Ako citovať
Hebebrand J, Hinney A, Knoll N, Volckmar AL, Scherag A:
Molekulárne genetické aspekty regulácie hmotnosti. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (19): 338-44. DOI: 10,3238/arztebl.2013.0338