Možné následky teofylínu pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc

Možné poškodenie teofylínu pri chronickej obštrukčnej chorobe pľúc

Vogelmeier, Claus F.

Základné údaje z rozsiahlych štúdií o chronickej obštrukčnej chorobe pľúc (CHOCHP) ukazujú, že až 35% pacientov je stále liečených teofylínom (1), aj keď sa v súčasných pokynoch označuje iba ako liek voľby. V posledných niekoľkých desaťročiach sa stav teofylínu pri liečbe astmy a CHOCHP zásadne zmenil. Je to primárne kvôli skutočnosti, že s dlhodobo pôsobiacimi bronchodilatanciami (β2-sympatomimetiká a anticholinergiká) a inhalovateľnými steroidmi boli zavedené nové triedy látok, ktoré vykazujú vysokú účinnosť s priaznivým spektrom vedľajších účinkov.

Nová štúdia o rizikách teofylínu

Z hľadiska obmedzenej indikácie theopylínu má veľký význam štúdia Fexera, Donnachieho a spoluautorov, ktorá je publikovaná v tomto čísle Deutsches Дrzteblatt (2). Autori porovnávali dve skupiny po takmer 1 500 pacientoch: Pacienti v jednej skupine boli liečení teofylínom, okrem iného pacienti v druhej skupine nedostávali teofylín. Všetci pacienti boli sledovaní 9-10 štvrťrokov. Autori vybrali klinicky a ekonomicky významné koncové body. Zistilo sa, že riziko exacerbácie (miera rizika [HR]: 1,41) alebo hospitalizácie (HR: 1,61) bolo počas sledovaného obdobia signifikantne vyššie v skupine s teofylínom.

Rovnako ako iné databázové analýzy, aj táto má niekoľko obmedzení, ktoré autori taktiež uvádzajú. Najdôležitejšie z nich je, že informácie lekára boli prijaté bez ďalšej kontroly a že nie sú k dispozícii presnejšie informácie o čase užívania lieku a dávkovaní. Okrem toho významná časť pacientov liečených teofylínom mohla liek dostať kvôli „indikačnej zaujatosti“, alebo presnejšie povedané: ošetrujúci lekári si mysleli, že pacienti sú takí chorí, že predpísali aj teofylín. Tento možný ovplyvňujúci faktor mohol byť podporený skutočnosťou, že približne 18% pacientov dostávalo tiež systémové steroidy a takmer 8% dostávalo dlhodobú kyslíkovú terapiu. Skutočnosť, že približne rovnaký počet pacientov bol liečený steroidmi a/alebo kyslíkom v obidvoch skupinách, však hovorí proti možnému vplyvu závažnosti ochorenia na rozhodnutie o liečbe teofylínom.

Ďalším obmedzením je, že pacienti neboli vybraní náhodne a že neexistovali žiadne prísne kritériá na zaradenie a vylúčenie. To však zároveň predstavuje silu vyšetrovania, pretože randomizované kontrolované štúdie majú vysokú vnútornú, ale iba malú vonkajšiu platnosť alebo - inými slovami - ukazujú realitu iba v obmedzenom rozsahu.

Informatívna hodnota štúdie sa zvyšuje o dve špeciálne vlastnosti: Prvý: Pacienti sa zúčastňovali štruktúrovaného diagnostického a liečebného programu (DMP) s očakávaným dôsledkom, že o pacientov bolo optimálne postarané. Druhá: Uskutočnilo sa takzvané porovnávanie skóre sklonu. Toto je štatistická metóda, ktorá sa používa na zabránenie možnej zaujatosti v pozorovacích štúdiách a na porovnanie dvoch skúmaných populácií na začiatku vyšetrovania. Ako ukazujú základné charakteristiky pacientov, ktoré autori uviedli po zhode, bolo to zjavne úspešné.

Účinky a vedľajšie účinky teofylínu

Výsledky uvádzané Fexerom, Donnachiem a spoluautormi podporujú výsledky z iných, novších štúdií CHOCHP, v ktorých sa analyzovali účinky a vedľajšie účinky teofylínu v stabilnej fáze a počas exacerbácie:

U pacientov v stabilnej fáze ochorenia viedol orálne podávaný teofylín na jednej strane k miernemu bronchodilatačnému účinku a zlepšeniu symptómov. Na druhej strane sa ukázalo, že teofylín je menej účinný a horšie tolerovaný ako inhalačné dlhodobo pôsobiace bronchodilatátory (3, 4).
Pacienti s exacerbáciami CHOCHP, ktorí boli parenterálne liečení teofylínom, vykazovali malé a nekonzistentné terapeutické účinky a významné vedľajšie účinky (5, 6).

Široké spektrum možných vedľajších účinkov sa pozoruje v súvislosti s tým, že teofylín je nešpecifický inhibítor fosfodiesterázy. To môže viesť k srdcovým arytmiám (supraventrikulárnym a ventrikulárnym), mozgovým záchvatom, bolestiam hlavy, nespavosti, nevoľnosti a páleniu záhy. Teofylín je navyše metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 s možným dôsledkom významných interakcií s množstvom bežne používaných liekov, ako sú antagonisty vitamínu K a prípravky digitalisu (7).

Táto kombinácia relatívne nízkej účinnosti a výrazného spektra vedľajších účinkov spôsobila, že Globálna iniciatíva pre chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (GOLD) neodporúča použitie teofylínu, s výnimkou prípadov, keď iné bronchodilatátory nie sú dostupné alebo dostupné (7).

Preskúmanie a výhľad

Od svojho objavu v roku 1888 neskorším laureátom Nobelovej ceny Albrechtom Kosselom vo výťažku z čajového listu („o teofylíne, novej zložke teba“ [8]) sa teofylín používa na množstvo indikácií. Najskôr sa účinná látka použila ako diuretikum a na liečbu angíny pectoris. V roku 1921 bol prvýkrát popísaný bronchodilatačný účinok na izolované bronchiálne svaly. Až v 50. rokoch sa však teofylín v učebniciach a príručkách o farmakológii a internom lekárstve spomenul ako liečivo na astmu (8). V prvých odporúčaniach Nemeckej respiračnej ligy na „liečbu chronickej obštrukčnej bronchitídy a pľúcneho emfyzému“ z roku 1995 sa teofylín odporúča pre každého pacienta, ktorého ťažkosti sa nedostatočne zlepšia podaním β2-sympatomimetík a anticholinergík (9).

Príbeh teofylínu sa končí závermi posledných rokov a výsledkami štúdie Fexera, Donnachieho a spoluautorov? Je ťažké odpovedať na túto otázku. Dnes sa plánujú aspoň nové štúdie. Pozadie týchto štúdií spočíva v tom, že pri CHOCHP existuje znížená aktivita histón-deacetyláz, ktorá sa považuje za hlavnú príčinu obmedzenej účinnosti kortikosteroidov pri tomto ochorení. Je dokázané, že nízke dávky teofylínu zvyšujú aktivitu histón-deacetylázy a zlepšujú protizápalové účinky kortikosteroidov (10). Zostáva zistiť, či sa tieto účinky prejavia v klinicky relevantných cieľových ukazovateľoch.

Konflikt záujmov
Autor vyhlasuje, že nejde o konflikt záujmov.

Adresa autora
Prof. Dr. med. Claus F. Vogelmeier
Klinika vnútorného lekárstva so zameraním na pneumológiu
UKGM, umiestnenie v Marburgu
Baldingerstrae
35043 Marburg
[email protected]

Ako citovať
Vogelmeier CF: Možné chronické poškodenie teofylínu
obštrukčná choroba pľúc. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 291-2.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0291