N - metylanilín Hodnotová dokumentácia MAK v nemeckom jazyku, 1987 - Hlavné referenčné práce - Wiley

N-metylanilín [MAK Value Documentation in German language, 1987]

Abstrakt

Publikované v sérii Nebezpečné látky, 13. dodávka, vydanie 1987

Článok obsahuje nasledujúce kapitoly:

  • Všeobecný spôsob pôsobenia
  • Farmakokinetické informácie
  • Skúsenosti s ľuďmi
  • Pokusy na zvieratách
    • akútna toxicita
    • Subchronická a chronická toxicita
    • Absorpcia kožou
  • Štúdie o genotoxických účinkoch
  • Štúdie o karcinogénnom účinku
  • Odôvodnenie hodnoty MAK

0,5 ml/m 3 (ppm)

Dátum poslednej opravy:

1 ml/m 3 (ppm) = 4,45 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,225 ml/m 3 (ppm)

1 Toxické účinky a spôsob účinku

N-metylanilín (NMA) má silný vplyv na krvný obraz a poškodzuje cievy. Pri pokusoch na zvieratách na králikoch, mačkách a morčatách, ak sa podáva akútne inhaláciou, orálne alebo intravenózne, vedie to k zvýšeniu tvorby methemoglobínu a Heinza v tele, k zníženiu počtu erytrocytov a zvýšenej tvorbe krvi v kostnej dreni. Príznaky intoxikácie NMA sú primárne cyanóza, dyspnoe, slinenie a vyčerpanie. Albuminúria, glykozúria a hematúria naznačujú nefrotoxický účinok. K poškodeniu parenchýmu dochádza v mozgu, pečeni a obličkách.

NMA sa dobre vstrebáva cez pokožku a vo vysokých dávkach vedie k cyanóze a smrti bez lokálneho podráždenia.

V Amesovom teste je látka po pridaní Norharmanu mutagénna. Dlhodobé experimenty s kŕmením, ktoré sú doteraz uskutočňované, nie sú dostatočné na vyhodnotenie karcinogénneho účinku NMA. Avšak po súčasnom vystavení účinkom NMA a dusitanov môžu na pracovisku vznikať nitrozamíny (pozri dôvod: nitrozácia prchavých amínov na pracovisku) a in vivo (pozri stranu 6), a tým zvýšiť rast nádoru.

2 Farmakokinetické informácie

V súvislosti s intenzívnym výskumom odbúravania N, N - dimetylanilínu, v ktorom sa tvorí NMA ako hlavný metabolit (pozri obr.), Sú zrejmé aj jeho cesty štiepenia. V rôznych štúdiách [1, 2] sa štúdiami in vitro preukázalo, že N, N-dimetylanilín u hlodavcov (potkany, škrečky, králiky, morčatá) hlavne v pečeni prostredníctvom mikrozomálnych enzýmov, ale tiež N-demetylovaných a N-oxidovaných je v malej miere hydroxylovaný. Kruhová hydroxylácia je asi 10-krát pomalšia ako N-demetylácia v tkanive králika a morčaťa [1]. .

dokumentácia

Metabolizmus N, N-dimetylanilínu.

Pečeňové mikrozómy z morčiat rozkladajú NMA na anilín a N-metyl-4-aminofenol [2]. Pečeňové mikrozómy králikov [3] a potkanov [4] tiež štiepia NMA prostredníctvom anilínu a bol tiež nájdený nitrosobenzén [4] .

Nitrosobenzén je možné zistiť v krvi psov po intravenóznej injekcii NMA [5]. K tomu dochádza rýchlejšie a koncentrácie sú vyššie ako po injekcii 7-násobnej dávky anilínu. Na základe týchto pozorovaní a ďalších výskumov sa verilo, že anilín sa u psov nevyskytuje ako medzistupeň, ale že NMA sa oxiduje priamo na nitrosobenzén [4, 6]. .

V neskorších štúdiách sa po intravenóznom podaní 40 mg/kg N, N-dimetylanilínu zistilo v krvi psov takmer 2 × 10–5 M anilínu bez toho, aby bol tentoraz schopný detekovať ho aj v moči [7]. Okrem mikrozomálneho cytochrómu P-450 je NMA tiež demetylovaný prostaglandínsyntázou [8] .

Po inkubácii potkaních hepatocytov s N, N-dimetylanilínom bol okrem N-oxidu, NMA a anilínu identifikovaný aj N-metylanilínový konjugát, pravdepodobne N-glukuronid [9]. Môže to byť tiež hlavný produkt vylučovaný močom, ktorý počas spracovania ľahko hydrolyzuje.

V štúdii na potkanoch sa zistilo, že 85% i.p. dávky 28 mg/kg NMA bolo v moči nezmenených po 24 hodinách [10] .

3 ľudské skúsenosti

Doteraz neexistujú žiadne informácie o ľudských skúsenostiach.

4 Pokusy na zvieratách

4.1 Akútna toxicita

Príznaky inhalovanej otravy NMA sú cyanóza, zvýšené dýchanie, slinenie, vyčerpanie a strata telesnej hmotnosti. Informácie o toxicite u rôznych druhov zvierat sú zhrnuté v tabuľke 1. Najcitlivejšie sú králiky, najmenej citlivé na výpary NMA potkany.

Druhy zvierat (†/použité zvieratá)

0/4 ** ** Dve z použitých zvierat prišli do experimentu neskôr, t.j. boli vystavené zodpovedajúcej koncentrácii menej dní.

  • * jeden alebo.
  • ** Dve z použitých zvierat prišli do experimentu neskôr, a boli preto menej dní vystavené zodpovedajúcej koncentrácii.

Obsah methemoglobínu v krvi testovaných zvierat úzko koreloval s koncentráciou NMA vo vzduchu. 37% methemoglobínu sa pozorovalo u jednej mačky a jedného psa, ktorí inhalovali NMA v koncentrácii 86 ml/m3; u králikov 26,6; Bolo vystavených 7,6 a 2,4 ml/m 3, hodnota bola zodpovedajúcim spôsobom 6,3; 5,2 a 1,7%. Heinzove telieska sa v erytrocytoch vyskytovali už pri koncentráciách 2,4 ml/m 3 a tieto zmizli až niekoľko týždňov po ukončení expozície [11]. .

Králiky sa stali anemickými po expozícii NMA. Pri koncentrácii 7,6 ml/m3 a vyššej sa znížil počet erytrocytov a obsah hemoglobínu v krvi a došlo k hyperplázii kostnej drene. Tento účinok bol menej výrazný u morčiat a už vôbec nie u mačiek. U všetkých druhov bola pozorovaná glykozúria a v menšej miere hematúria [11]. Koncentrácie 7,6 ml/m 3 a vyššie viedli k patologickým zmenám (edémy, kongescie) v srdci, pľúcach, pečeni, slezine a obličkách u všetkých testovaných zvierat; 2,4 ml/m3 nemalo žiadny účinok. Štyria králiky vystavené 2,3 ml/m 3 prežili 88, 100 a 130 dní bez akýchkoľvek príznakov intoxikácie [11] .

Po perorálnom podaní je minimálna letálna dávka pre králiky 280 mg/kg telesnej hmotnosti, po intravenóznej injekcii pre králiky a mačky 24 mg/kg. Príznaky akútnej otravy NMA sú cyanóza, vyčerpanie, strata telesnej hmotnosti až o 30%, dyspnoe a občasné kŕče [12] .

Literárne údaje o akútnej toxicite po perorálnom alebo intravenóznom podaní NMA sú zhrnuté v tabuľke 2.

Ihneď po intravenóznej injekcii NMA v dávkach medzi 18 a 24 mg/kg u 3 mačiek bolo pozorovaných 58,5–71% methemoglobínu. Po perorálnom podaní 180 mg/kg telesnej hmotnosti NMA králikom bolo maximum tvorby Met-Hb 23 - 45% tretí deň po podaní. Okrem toho sa v krvi králikov a mačiek po intravenóznej injekcii NMA zistilo veľké množstvo Heinzových teliesok (až 82% erytrocytov). Počet erytrocytov klesol 5. - 6. apríla. Deň po perorálnom alebo intravenóznom podaní NMA. V kostnej dreni došlo k zvýšenej tvorbe krvi, zatiaľ čo v slezine bola pozorovaná hyperplázia buničiny s proliferáciou folikulov a niekedy aj hemosideróza [12]. Ťažká albuminúria, glykozúria a tmavohnedé sfarbenie moču po perorálnom a intravenóznom podaní, ako aj hematúria po i. v.-Dodávka vysokých dávok NMA naznačuje nefrotoxický účinok látky [12] .

Po intravenóznej injekcii akútnych dávok mali mŕtve králiky stiahnuté a nekrvavé srdce a arteriovenózne tromby sa našli v bledých a anemických pľúcach; Mozog, srdcový sval, slezina, pečeň, nadobličky a obličky boli opuchnuté a upchaté. Poškodenie parenchýmu bolo pozorované v mozgu, pečeni a obličkách [12] .

Po i.v. injekcii 30 mg/kg (0,209 mmol) vyprodukoval NMA-HCl u mačiek do jednej hodiny až 68% Met-Hb. V tomto experimente bol rovnako účinný ako N-etylanilín a výrazne účinnejší ako anilín (30% Met-Hb). Pri polovičnej dávke NMA sa ešte stále dosiahlo 52% Met-Hb [13] .

Po i.v. injekcii 15 mg/kg (0,104 mmol/kg) vyprodukoval NMA-HCl u psov 47% Met-Hb po 1–2 hodinách. Po 7 hodinách hladina Met-Hb poklesla na 5% [13] .

Po i.p. injekcii 0,323 mmol/kg telesnej hmotnosti (-34,60 mg/kg) v 0,5 ml arašidového oleja vytvoril NMA až 37% Met-Hb u potkanov Sprague-Dawley, maximálne po 2 hodinách. Bol výrazne účinnejší ako anilín a dimetylanilín [14] .

4.2 Subchronická a chronická toxicita

Po perorálnom podaní 24 mg/kg telesnej hmotnosti NMA v 10% propylénglykole 5-krát týždenne králikom po dobu 20 týždňov zvieratá nevykazovali známky otravy. Počet erytrocytov bol mierne znížený, obsah cukru v krvi a dusíka v krvi zostal nezmenený [12] .

4.3 Absorpcia cez pokožku

NMA sa dobre absorbuje cez neporušenú pokožku. Dávky 3000 mg/kg telesnej hmotnosti a viac aplikované (kvapky) na oholenú pokožku brucha králikov dlhšie ako hodinu viedli k cyanóze a smrti zvierat bez lokálneho podráždenia. Po opakovanej aplikácii NMA po dobu jednej hodiny (kvapky; následné umytie) 5-krát týždenne králiky prežili 50 dávok 100 (2 zvieratá) alebo 160 mg/kg (1 zviera), 22 dávok 390 mg/kg (1 zviera) a 27 dávok 720 mg/kg (1 zviera). Zvieratá v dvoch skupinách s najvyššou dávkou vykazovali úbytok telesnej hmotnosti 18%. Dve zvieratá uhynuli po 12 dávkach 380 mg/kg, respektíve 22 dávkach 220 mg/kg. Patologické vyšetrenia preukázali degeneratívne zmeny v mozgu, ako aj v srdcovom svale, pľúcach, pečeni a obličkách [12] .

5 štúdií o genotoxických účinkoch

V Amesovom teste bol NMA mutagénny iba v prítomnosti zmesi S9 spolu s norharmanom v S. typhimurium TA 98 a v menšej miere v kmeni TA 100 [15, 16]. Bez Norharmanu nebol NMA mutagénny v S. typhimurium TA 98 a TA 100 v dávkach medzi 25 x 10-4 a 5 mg/platňu s alebo bez pečeňových mikrozómov z rôznych druhov zvierat [16-18] .

6 štúdií o karcinogénnych účinkoch

40 potkanov Osborne - Mendel (20 m + 20 žien) dostávalo 0,06% NMA hydrochlorid v strave po dobu 272 až 758 dní s cieľom produkovať pečeňové nádory. Ženy mali priemernú dobu prežitia 479 a muži 562 dní. Pôsobili zdravo a pribrali. Po usmrtení sa v celom tele zvieraťa našli hrubé usadeniny tukového tkaniva, bledé alebo žltohnedé pečene, niekedy s hemoragickými ložiskami, a upchatá slezina a obličky. Nádory sa nenašli v pečeni ani v iných orgánoch. Kontroly neboli popísané [19] .

20 samcov a 20 samíc švajčiarskych myší dostávalo NMA ad libitum v dávke 1950 mg/kg krmiva počas 28 týždňov a štandardné krmivo počas nasledujúcich 12 týždňov. Zvieratá boli potom usmrtené a histologicky vyšetrené. Výskyt pľúcnych adenómov u 8/36 (= 0,2 ± 0,6 adenómov/zviera) sa významne nelíšil od kontroly s 26/144 (= 0,18 ± 0,43 adenómov/zviera). Výskyt ďalších nádorov nebol pozorovaný [20]. Ak sa však do pitnej vody (0,1%) pridával NaNO2 5-krát týždenne s použitím rovnakého experimentálneho usporiadania, výskyt pľúcnych adenómov sa významne zvýšil pri 55/38 (= 1,5 ± 1,8 adenómov/zviera), čo naznačovalo nitrozáciu in vivo a bola ukončená tvorba karcinogénnych nitrozamínov [20] .

V štúdiách stravovania s NMA (0,03-0,3%) plus NaNO2 (0,06-0,5%) po dobu 7 dní sa pozorovala silná inhibícia prírastku telesnej hmotnosti u potkanov, čo autori preukázanej tvorby N-nitrózo N-metylanilín (názov zoznamu MAK: N-nitrozometylfenylamín, pozri odôvodnenie) [21] .

7 Odôvodnenie hodnoty MAK

N-metylanilín je akútne toxický a produkuje methemoglobín u testovaných zvierat. U ľudí možno očakávať porovnateľné alebo silnejšie účinky. Pretože pre človeka neexistujú žiadne nálezy, hodnotu MAK nie je možné priamo odôvodniť. Aj keď porovnanie s anilínom, pre ktorý je k dispozícii hodnota MAK 2 ml/m 3, nie je bezproblémové, pretože oxidácia dusíka oboch zlúčenín na nitrosobenzén produkujúci methemoglobín sa uskutočňuje pomocou rôznych enzýmov, odhad hodnoty MAK pre NMA je založený anilínu. Pri všetkých pokusoch na zvieratách bol účinok NMA tvoriaci methemoglobín silnejší ako účinok anilínu, hodnota MAK musí byť nastavená zodpovedajúcim spôsobom nižšie. Je predbežne nastavená na 0,5 ml/m 3 (ppm).

NMA nebol adekvátne testovaný na genotoxické a karcinogénne účinky. Za určitých podmienok môže byť látka nitrozovaná (pozri dôvod: Nitrozácia prchavých amínov na pracovisku). Vyžadujú sa ďalšie štúdie o tejto skutočnosti, ako aj o karcinogenite a akútnej toxicite u ľudí. Kvôli riziku absorpcie cez pokožku musí byť značka „H“.