Nedostatok fenylketonúrie alebo fenylalanínhydroxylázy - časopis Galenus

Fenylketonúria, menej známa ako nedostatok fenylalanínhydroxylázy, je najbežnejšou vrodenou chybou v metabolizme aminokyselín. Zvýšené hladiny fenylalanínu majú negatívny vplyv na kognitívne funkcie a jedinci s klasickou fenylketonúriou trpia takmer vždy mentálnym postihnutím, ak nedodržiavajú liečbu a obmedzenú stravu [1,2].

Úvod, definície

Fenylketonúria je najbežnejšou vrodenou chybou v metabolizme aminokyselín. Prejavuje sa nedostatkom enzýmu fenylalanínhydroxylázy, ktorý vedie k neschopnosti tela metabolizovať fenylalanín, esenciálnu aminokyselinu. To povedie k akumulácii fenylalanínu v telesných tekutinách. Zvýšené hladiny fenylalanínu majú negatívny vplyv na kognitívne funkcie a jedinci s klasickou fenylketonúriou majú takmer vždy mentálne postihnutie, ak nie sú kontrolovaní diétou a liečbou [1,2,4,6].

Epidemiológia

Výskyt ochorenia sa odhaduje v západnej Európe na 1/10 000 novorodencov a u nás naznačuje výskyt na menej ako 1/10 000. Zvýšený výskyt je hlásený v Turecku (približne 1 prípad z 2 600 pôrodov). Najnižšia incidencia je zaznamenaná vo Fínsku (1 200 mikromol/L; referenčná hodnota 35 - 90 mikromol/L) a eliminácia kyseliny fenylpyrohroznovej (približne 1 g/deň) a kyseliny fenyloctovej v moči. Tieto kyseliny sú vylučované vo forme ketónov, preto sa nazýva fenylketonúria. Táto akumulácia je zodpovedná za neurologické utrpenie bez toho, aby bol známy mechanizmus, ale obmedzenie fenylalanínu v strave zlepšuje účinok, ak sa prejaví niekoľko týždňov po narodení. Existuje silná korelácia medzi kontrolou hladín fenylalanínu v krvi v detstve a IQ pacientov. Fenylalanínhydroxyláza katalyzuje premenu L-fenylalanínu na L-tyrozín, čo je proces obmedzený na oxidačnú degradáciu fenylalanínu. Nadbytok fenylalanínu inhibuje tyrozínhydroxylázu, čo povedie k nízkej produkcii melanínu, čo vysvetľuje zníženú pigmentáciu pacientov [1,2,3].

Fenylketonúria je ochorenie s autozomálne recesívnym prenosom spôsobené mutáciou v géne FAH (fenylalanínhydroxyláza). Gén FAH je lokalizovaný na chromozóme 12q22-q.24. Je známych veľa mutácií, ktoré určujú fenylketonúriu, koreláciu genotyp-fenotyp, čo vysvetľuje variabilitu klinického obrazu u týchto pacientov.

Klinický obraz

Klinické prejavy fenylketonúrie sú veľmi zaujímavé, pretože sa im dá zabrániť včasnou diagnostikou a rovnako včasnou liečbou.

Klinický obraz pozostáva z triády:

1. • neuro-mentálne utrpenie;
   • somatická retardácia;
   • znížená pigmentácia.

K tomu možno pridať zvláštny zápach moču: „myš“; "Stodola" a chronická dlaždicová dermatitída.

Dermatologické prejavy:

• svetlé vlasy a pokožka - táto depigmentácia kože a vlasov je najčastejším prejavom choroby a je výsledkom nedostatku melanínu. Nie všetci neliečení pacienti však majú depigmentáciu a liečení pacienti majú často typickú pigmentáciu.

Neuro-mentálne utrpenie sa prejavuje mentálnou retardáciou, priemerným IQ 40; niekedy autizmus, konvulzívny syndróm, hypertenzia alebo spasticita, nedostatok kontroly zvierača, podráždenosť, hyperaktivita, prehnaná ROT (osteotendinózne reflexy), stereotypné pohyby, veľmi slabá reč, echolalia. Zdôrazňuje sa oneskorenie somatického vývoja. Novorodenec je klinicky nútený, s výnimkou zníženej pigmentácie. Klinický obraz sa formuje v priebehu času, prvé príznaky sa zvyčajne objavia po prvom trimestri života [1,2,4,6,7].

Historické

Prevažná väčšina pacientov s diagnostikovanou fenylketonúriou nevykazuje pri narodení žiadne zmeny. Ak je pacient pri narodení nedostatočne diagnostikovaný alebo Guthrieho test vychádza falošne negatívny (veľmi zriedka), pozoruje sa deficit v raste a vývoji. Medzi ďalšie prejavy, ktoré možno pozorovať u malého dieťaťa, respektíve u staršieho dieťaťa, patria zvracanie, ekzémy, zvýraznené poruchy správania. Pacienti s diagnostikovanou v novorodeneckom období, ktorí podstúpili reštriktívnu diétu a ktorí v tejto diéte pokračujú až do školského veku, môžu neskôr prejsť na normálnu stravu. Aj keď väčšina prejavov fenylketonúrie je z dôvodu reštriktívnej výživy zastaraná, stále existujú určité kognitívne poruchy, ako aj pokles schopnosti sústrediť sa. Bolo pozorované, že pacienti, ktorí ako deti prešli na normálnu stravu, vykazovali viditeľné zmeny mozgu na MRI so znížením IQ o 10 alebo dokonca viac [1,2,4,5].

Diagnostické

Definitívna diagnóza je stanovená na základe nasledujúcich kritérií:

1. • plazmatický fenylalanín nad 20 mg/dl;
   • zvýšené vylučovanie kyseliny fenyl-pyrohroznovej a orto-hydroxy-fenyloctovej močom (vyskytuje sa pri hodnotách fenylalanínu nad 15 mg/dl);
   • normálny plazmatický tyrozín;
   • normálna hodnota tetrahydrobiopterínu.

Je dôležité, aby sa diagnóza stanovila u novorodenca pred nástupom klinických príznakov, pretože obmedzujúca strava vo fenylalaníne zabraňuje ich vzniku a zaisťuje normálny somatický a neuropsychický vývoj. Za týmto účelom je vo väčšine krajín choroba vyšetrovaná v pôrodniciach, po prvých 3 dňoch života (interval, v ktorom dieťa dostávalo fenylalanín prostredníctvom mliečnej diéty) vyžaduje pozitívny Guthrieov test úplné vyhodnotenie pacienta s cieľom objasniť diagnózu.

MRI sa odporúča ako zobrazovacie vyšetrenie, najmä u starších pacientov, ktorí upustili od reštriktívnej diéty vo fenylalaníne a začali vykazovať deficity v motorických aj kognitívnych funkciách. V dôsledku dlhodobého vystavenia vysokým hladinám fenylalanínu sa pozorovala zmena mozgu, najmä v cerebellum, corpus callosum, hipokampu a mostoch. Diferenciálna diagnóza by mala vylúčiť inú etiológiu hyperfenylalanínu u novorodenca alebo v prípade neskorej diagnózy vylúčiť ďalšie príčiny encefalopatie so spasticitou, konvulzívnym syndrómom, mentálnou a somatickou retardáciou [1,2,3,4,5, 7].

Liečba

Liečba fenylketonúrie spočíva v diétnom obmedzení fenylalanínu s doplnkom tyrozínu. Ostatné esenciálne aminokyseliny sú doplnené lekárskymi potravinami, vitamínmi a minerálmi. Reštriktívna strava vo fenylalaníne môže spôsobiť nedostatok železa, zinku, selénu a ďalších výživných látok. Hladiny fenylalanínu sú starostlivo sledované, 1–2-krát týždenne u novorodencov a približne raz za mesiac u starších detí a dospelých. Reštriktívna strava vo fenylalaníne sa nezastaví v dospievaní, pretože v dospelosti môžu nastať komplikácie.

Diétna liečba si vyžaduje zníženie príjmu fenylalanínu na minimum potrebné na zabezpečenie vývoja tela (60 - 90 mg/kg pre kojencov a 20 mg/kg po 1. roku života). Vzhľadom na veľkú variabilitu závažnosti fenylketonúrie je potrebné stravu prijímať individuálne, aby sa plazmatický obsah fenylalanínu udržiaval na hodnote 2 - 10 mg/dl (najlepšie pod 6 mg/dl).

Čas začatia by mal byť čo najskôr (medzi 10. a 14. dňom) alebo aspoň v prvom mesiaci života, alebo najneskôr v prvom trimestri, a jeho trvanie je neurčité. U mladých dojčiat je strava založená na špeciálnych komerčných prípravkoch (Lofenolac, Aponti PKU, Minafen), ku ktorým sa pri znížení plazmatickej hladiny fenylalanínu pod 10 mg/dl pridá malé množstvo mlieka, ktoré však postačuje na zabezpečenie potrebného denného príjmu.

Dieťa používa stravu bez alebo s nízkym obsahom fenylalanínu (jablká, citróny, mrkva, paradajky, škrob, ryža, cukor, rastlinný olej, malé množstvo mlieka), ktorá je spojená so zmesami aminokyselín a ďalších zložiek, ako sú mastné kyseliny, minerály, vitamíny (farmaceutické prípravky), podávané 3x denne. Aspartámu sa treba vyhnúť. Fenylalanín je hlavnou zložkou aspartámu. Nachádza sa v mnohých umelých sladidlách a džúsoch, ako aj vo vitamínových doplnkoch a liekoch. Reštriktívna strava vylučuje potraviny bohaté na bielkoviny, ako sú mäso, mliečne výrobky, orechy a strukoviny. Cereálie vrátane chleba, zemiakov, kukurice, fazule atď. musí byť obmedzené. Z tohto pohľadu je nutná vegetariánska strava.

Terapeutické stratégie sú nasledujúce:

1. • glykomakropeptid - prírodný proteín pochádzajúci zo srvátky, bohatý na esenciálne kyseliny, ale neobsahujúci fenylalanín, tyrozín a tryptofán;
   • LNAA (veľká neutrálna aminokyselina) - podľa hypotézy môže blokovať prítok fenylalanínu cez hematoencefalickú bariéru, pretože transportný systém týchto dvoch látok je bežný;
   • enzymatická substitúcia;
   • génová terapia.

Ženy trpiace fenylketonúriou môžu rodiť deti s mentálnou retardáciou a mikrocefáliou (fenylpyruvická encefalopatia), ak majú vysoké plazmatické hladiny fenylalanínu. Z tohto dôvodu sa odporúča dôkladné sledovanie výživy pred a počas tehotenstva, aby bola plazmatická koncentrácia fenylalanínu nižšia ako 10 mg/dl (najlepšie nižšia ako 6 mg/dl) [1,2,8,9,10].

prognóza

Prognóza normálneho života s normálnou inteligenciou je vynikajúca, ak pacient dodržiava diétu s nízkym obsahom fenylalanínu od prvého mesiaca života pod prísnym dohľadom. U detí v školskom veku však môžu nastať problémy, ak už strava nie je prísne a správne sledovaná. Ak sa nebude dodržiavať reštriktívna strava a liečba, pacienti trpiaci fenylketonúriou môžu mať vážne mentálne postihnutie. Často boli opísané psychiatrické problémy, ako napríklad úzkosť, depresia, poruchy osobnosti, psychózy. Tieto problémy sú však bežnejšie v starobe [1,2].

komplikácie

Pozorovalo sa, že pacienti, ktorí trpia fenylketonúriou, dokonca aj pri liečbe, môžu mať problémy s koncentráciou a organizáciou. Bolo tiež zaznamenané, že vyššia incidencia u pacientov s fenylketonúriou na rozvoj neuropsychiatrických porúch, ako je depresia, úzkosť, v porovnaní s bežnou populáciou. Tieto stavy sa zhoršujú vysokými hladinami fenylalanínu v krvi a tendenciou zlepšovať sa pri nízkych hladinách fenylalanínu [1,2,6].

závery

Záverom možno povedať, že fenylketonúria je metabolický stav, ktorý sa diagnostikuje v prvom trimestri života a môže byť pri liečbe zahájenej rýchlo a s obmedzenou diétou znamenaný pre život.

---