Nedostatok testosterónu v starobe Normálny alebo patologický

Kliesch, Sabine

Zatiaľ čo produkcia hormónov u žien končí pomerne náhle počas menopauzy, pohlavné hormóny u mužov postupne po mnoho rokov klesajú. Frekvencia vekového hypogonadizmu sa zvyšuje s komorbiditami.

Posúdenie nedostatku testosterónu v starobe predpokladá, že okrem klinických príznakov nedostatku testosterónu existuje aj platné laboratórne meranie najdôležitejšieho androgénu. Zatiaľ čo v posledných niekoľkých rokoch sa hmotnostná spektrometrická diagnostika začala viac zameriavať na štúdie, táto metóda je v klinickej praxi príliš nákladná a zložitá. K dispozícii sú veľmi dobré údaje, podľa ktorých dnes komerčne dostupné imunotesty poskytujú hodnoty, ktoré sú absolútne porovnateľné s hodnotami hmotnostnej spektrometrie (1, 2).

Prinajmenšom rovnako dôležitá je otázka, ako sa definuje normálna hodnota testosterónu v sére u mužov a kde sa začína hranica nedostatku (hypogonadizmus). Medzinárodne akceptované normálne rozpätie pre rovnováhu testosterónu je:

Celkový testosterón (tT):> 12,1 nmol/l
voľný testosterón (fT): 243 pmol/L (3).

Tieto hodnoty boli starostlivo potvrdené u zdravých mladých mužov ako súčasť Framingham Heart Study a boli začlenené do súčasných pokynov (3, 4). V rôznych štúdiách sa preukázalo, že fyziologicky hladina testosterónu v sére klesá od veku 45 rokov približne o 0,4 až 1% ročne a že tento proces je výrazne výraznejší, ak sú prítomné sprievodné ochorenia (5).

V Európskej štúdii starnutia mužov (EMAS) bola dokumentovaná prevalencia laboratórneho deficitu testosterónu u 17 percent a symptomatického hypogonadizmu u 2,1 percenta mužov vo veku 50 až 79 rokov, frekvencia s vekom a ďalšie rizikové faktory (obezita, komorbidita). ) sa zvyšuje (6) (tabuľka 1). Ukázalo sa tiež, že okrem účinkov starnutia u osôb starších ako 50 rokov je prírastok hmotnosti sprevádzaný poklesom hladín testosterónu v sére, zatiaľ čo chudnutie je sprevádzaný zvyšovaním hladín testosterónu (7, 8).

Celkové hodnoty testosterónu v sére (tT) pod 8 nmol/l sa nepochybne považujú za patologické. Hodnoty medzi 8 a 12 nmol/l sú v nevýrazne definovanej šedej oblasti, ktorá sa hodnotí v prípade existujúcich symptómov s prihliadnutím na vypočítaný fT. Voľný T, ktorý nie je viazaný na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG), zvyčajne dobre koreluje s tT. Východiskovým bodom pre diagnózu sú najmenej dve stanovenia hladiny testosterónu v ranných hodinách (kvôli cirkadiánnemu rytmu).

Ak sú hladiny testosterónu v sére nižšie ako 8 nmol/l, odporúča sa rozšíriť endokrinologickú diagnózu s cieľom identifikovať alebo vylúčiť ďalšie základné ochorenia (hypotalamické, hypofýzové, testikulárne): Ak sú súčasne znížené gonadotropíny, je potrebné vylúčiť centrálne masy; so zvýšenými gonadotropínmi a významne zníženými objemami semenníkov (definíciu vekového hypogonadizmu je možné v EMAS vypracovať dobre:

tT pod 11 nmol/L a/alebo
hodnota voľného T pod 220 pmol/l a
charakteristická je prítomnosť sexuálnych symptómov (9).

Príznaky napriek normálnym hodnotám

Pacienti s normálnymi hodnotami T a klinickými príznakmi hypogonadizmu vyžadujú dôkladnú diferenciálnu diagnostiku. Napríklad zvýšené hladiny SHBG v sére, ktoré sa prejavujú pri hypertyreóze, môžu viesť k zníženiu hladín voľného testosterónu za prítomnosti normálnych hodnôt tT. Genetické faktory citlivosti na androgénové receptory (polymorfizmy androgénových receptorov, opakovania CAG) prispievajú k závažnosti symptómov, ako aj k individuálne odlišnej prahovej hodnote symptómov, trvaniu a rozsahu, ako aj k času prejavu deficitu testosterónu (10 - 12).

Príznaky hypogonadizmu staroby: Hypogonadizmus staroby je väčšinou uprednostňovaný metabolickými poruchami, vďaka čomu je zvlášť charakteristický nárast viscerálneho brušného tuku. Klinický obraz môže byť zosilnený diabetes mellitus a/alebo metabolickým syndrómom. Viscerálny tuk vylučuje zápalové cytokíny, ktoré narúšajú funkciu Leydigových buniek. Súčasne s inzulínovou rezistenciou sa zvyšujú koncentrácie leptínu. Tieto sa viažu na leptínové receptory Leydigových buniek, čím znižujú stimul LH a tým aj produkciu testostorónu. Pri obezite sa metabolizmus aromatázy zvyšuje v prospech estradiolu. To má za následok ďalšiu negatívnu spätnú väzbu v hypotalamo-hypofýze. Existuje dysfunkcia centrálne nad hypotalamo-hypofyzárnou kontrolou a semenníkov, ktorá nakoniec vedie k nedostatku testosterónu bez kompenzačného zvýšenia gonadotropínu LH (13).

Príznaky (vekového) hypogonadizmu sú rôzne a v žiadnom prípade nie vždy špecifické. Obzvlášť výrazné sú sexuálne príznaky, ktoré sa vyskytujú aj pri mierne znížených hladinách tT a nízkych normálnych sérových hladinách fT (9, 11). Najčastejšími príznakmi sú obmedzenie libida, pokles ranných erekcií a porucha erektilnej funkcie, ktoré môžu spolu so zníženou hodnotou testosterónu naznačovať klinický obraz. Okrem toho dlhodobý neliečený (vekový) hypogonadizmus vedie k príznakom rôznej závažnosti: anémia, osteoporóza (so zvýšeným rizikom zlomenín), zvýšenie viscerálneho tuku, diabetogénny metabolizmus, zníženie svalovej sily, zníženie objemu semenníkov, zmeny nálady a zníženie kognitívnych schopností. Zmeny nálady alebo dokonca depresia môžu byť spojené s vekovým hypogonadizmom (12). Z tohto dôvodu by pri podozrení na hypogonadizmus mali byť tieto parametre preskúmané a objektivizované.

Indikácia pre substitučnú liečbu testosterónom (TRT) sa robí za prítomnosti znížených hodnôt testosterónu a klinických príznakov a po vylúčení kontraindikácií. Hlavné kontraindikácie, ktoré sú relevantné pri geriatrickom hypogonadizme, sú

Rakovina prostaty a prsníka,
Polycytémia,
ťažké spánkové apnoe a
závažné príznaky dolných močových ciest (LUTS) spôsobené benígnym prostatickým syndrómom (4).

Cieľom TRT je obnoviť fyziologické hladiny testosterónu v sére transdermálnymi alebo intramuskulárnymi prípravkami. Výber prípravku sa musí vykonať po podrobnom informovaní pacienta. Na zaistenie účinnej substitúcie hormónov sa z dôvodu farmakokinetiky odporúčajú buď dlhodobé depotné podávanie (intramuskulárne každé tri mesiace) alebo krátkodobo pôsobiace prípravky na denné transdermálne použitie (jedno alebo dve percentá gélov alebo dvojpercentné roztoky), v závislosti od počiatočnej situácie a súladu s predpismi. Môžu byť vybraní pacienti (14, 4). Pri novom vymenovaní - najmä u starších pacientov - sa často uprednostňujú krátkodobo pôsobiace transdermálne prípravky (4, 15). Neexistuje však jednoznačná preferencia pre typ počiatočnej liečby; neexistujú randomizované klinické štúdie.

Účinky a monitorovanie

Počas liečby testosterónom sa v prvom roku odporúčajú dôkladné kontroly (tri až šesť mesiacov) a potom každoročné kontroly, ktoré sa musia prispôsobiť príslušnému rizikovému profilu pacienta, aby sa skontroloval prínos a včasné zistenie možných rizík.

Účinky liečby možno pozorovať po rôznom trvaní liečby: Zatiaľ čo zlepšenie libida a kvality života nastane v priebehu prvých štyroch až šiestich týždňov, zmeny erektilnej funkcie možno očakávať až po šiestich mesiacoch. Metabolické účinky a účinky na kostný metabolizmus možno pozorovať najskôr po šiestich mesiacoch. Čas do dosiahnutia maximálneho terapeutického účinku môže byť tri až päť rokov (16, 4, 17-19).

Nárast erytropoézy je pozitívny a pôsobí proti často sa vyskytujúcej miernej anémii. V priebehu liečby sa však môžu vyskytnúť nežiaduce polyglobuly, ktoré si vyžadujú úpravy (zníženie dávky, krvné doštičky). Hodnoty hematokritu nad 50 percent sa majú hodnotiť kriticky (20).

Liečba testosterónom je najväčšou starosťou o pacienta a terapeuta prostaty. Po troch mesiacoch liečby bude viditeľné (fyziologické) mierne zvýšenie hodnoty PSA a zväčšenie objemu prostaty, ktoré dosiahnu plató asi po dvanástich mesiacoch. Na základe súčasných údajov nie je zvýšené riziko výskytu rakoviny prostaty (21–23).

Kardiovaskulárne vedľajšie účinky sa pri liečbe testosterónom neočakávajú. Ak má pacient nejaké predchádzajúce ochorenie, mal by mu byť pred liečbou a počas nej poskytnutá ďalšia kardiologická starostlivosť. Na základe týchto profilov očakávaných účinkov sú odporúčania pre monitorovanie liečby formulované v pokyne Európskej urologickej asociácie, ktoré je zhrnuté v tabuľke vyššie (tabuľka 2) (4).

Dôsledky neliečeného hypogonadizmu v starobe: V posledných rokoch rastie povedomie o tom, že úmrtnosť neliečených hypogonadálnych mužov je vyššia ako úmrtnosť u eugonadálnych mužov (24). Prvýkrát sa navyše preukázalo, že terapia testosterónom znižuje riziko úmrtia hypogonadálneho diabetika na riziko eugonadálneho diabetika (25). V mnohých štúdiách boli identifikované ďalšie pozitívne metabolické účinky (zníženie hmotnosti, zlepšenie inzulínovej rezistencie) (19). Okrem toho je v dôsledku zvýšeného výskytu osteopénie a osteoporózy zvýšené riziko spontánnych zlomenín.

Nedávna austrálska štúdia tiež ukazuje, že znížená aj nefyziologicky zvýšená hladina voľného a celkového testosterónu vedie k zvýšenej úmrtnosti; najnižšia úmrtnosť je pri normálnej hladine testosterónu (26). V populácii EMAS boli úmrtia, ku ktorým došlo v priebehu štúdie, starostlivo analyzované: Podľa toho sú nízka hladina testosterónu a poruchy sexuálnej funkcie nezávislými parametrami pre zvýšené riziko úmrtia (27).

Vekový hypogonadizmus u mužov je endokrinná porucha, ktorú je potrebné brať vážne s rôznymi, nie vždy jasnými a v niektorých prípadoch so závažnými príznakmi, ktoré, ak sa neliečia, tiež obmedzujú dĺžku života.
Frekvencia vekového hypogonadizmu sa zvyšuje s komorbiditami. Najmä obezita, ale aj cukrovka zvyšujú funkčné obmedzenia osi hypotalamus-hypofýza-gonády.
Najbežnejším počiatočným príznakom je sexuálna dysfunkcia.
Diagnóza je založená na klinických príznakoch a zníženej hladine testosterónu.
Dostupné prípravky na substitučnú liečbu testosterónom umožňujú účinnú a tolerovateľnú liečbu s potvrdenou indikáciou a vylúčením kontraindikácií. Počas liečby je nevyhnutná pravidelná kontrola rôznych bezpečnostných parametrov.
Riziko vzniku rakoviny prostaty TRT nezvyšuje. ▄

Prof. Dr. med. Sabine Kliesch

Klinická andrológia, Centrum pre reprodukčnú medicínu a andrológiu, Centrum spolupráce WHO, Univerzitná nemocnica Münster

Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za konzultácie od Dr. Kade a Jenapharm ako aj poplatky za prednášky od spoločností Dr. Kade, Jenapharm, Lilly, Galenpharma a AMS.