Nemecký register hepatitídy C Aktuálne hodnotenia a ich dôsledky
Wedemeyer, Heiner
Údaje od asi 14 000 pacientov ukazujú, že miera liečby HCV je všeobecne vyššia, ak sa antivírusová liečba dodržiava podľa pokynov. Register by tiež mohol preukázať, že skrátená 8-týždňová terapia je bezpečná.
Chronická hepatitída C postihuje viac ako 70 miliónov ľudí na celom svete (1). O Nemecku nie sú k dispozícii žiadne spoľahlivé údaje, predpokladá sa však, že najmenej 230 000 ľudí je infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV). Dôležité je, že väčšina infekcií ešte nebola diagnostikovaná. V prospektívnom teste pacientov, ktorí sa podrobili praktickému lekárstvu a internému lekárstvu a ktorí boli vyšetrení na anti-HCV, bola vopred známa iba asi tretina zistených infekcií (2).
Chronická hepatitída C je spojená s významne zvýšeným rizikom rozvoja cirhózy pečene a hepatocelulárneho karcinómu (HCC). Na rozdiel od mnohých iných druhov rakoviny incidencia HCC stále stúpa, pričom hlavnou príčinou je vírusová hepatitída (3). Hepatitída C je stále jednou z hlavných príčin transplantácie pečene (4).
Úspešné antivírusové terapie vedú k úplnému vyliečeniu HCV infekcie. Taktiež neexistujú žiadne relevantné rezervoáre latencie, čo znamená, že trvalá virologická odpoveď (SVR) sa dá prirovnať k dlhodobému hojeniu (5, 6). Preto v prípade imunosupresie nedochádza k reaktivácii HCV.
Do roku 2013 bola chronická hepatitída C liečená liečebnými režimami na báze interferónu alfa. Rýchlosti hojenia záviseli od genotypu HCV, rôznych hostiteľských faktorov (napr. Polymorfizmu v géne IL28b) a liečebného režimu (trvanie liečby, dávka ribavirínu, použitý [pegylovaný] interferón, od roku 2011 ďalšie podávanie inhibítora HCV proteázy). a boli medzi 20% a 90%.
Vedľajšie účinky terapie však boli časté a niekedy závažné. Mnoho pacientov nemohlo byť liečených kvôli kontraindikáciám. Je dôležité, aby terapie založené na interferónoch už preukázali, že hojenie je spojené s významným zlepšením dlhodobej prognózy chronickej hepatitídy C (7).
Nové možnosti liečby hepatitídy C.
Od 20. januára 2014 bolo schválených veľa nových priamych antivírusových liekov proti HCV (tabuľka 1). Tieto látky napádajú konkrétne kroky v životnom cykle HCV. Jedná sa o HCV polymerázu (inhibítory proteázy, „-previry"), HCV polymerázu (nukleotidové a nenukleozidové inhibítory polymerázy, „-buvirs") a HCV NS5a proteín (inhibítory NS5a; "-asvirs").
Spravidla sú potrebné kombinované terapie, pretože monoterapie sú spojené s vysokým rizikom selekcie mutácií rezistencie. V zásade môžu všetky látky indukovať rezistenciu, pričom inhibítor polymerázy sofosbuvir sa vyznačuje veľmi vysokou bariérou rezistencie a doteraz tu neboli opísané žiadne klinicky významné rezistencie. Vo väčšine prípadov sa terapia vykonáva po dobu 8–12 týždňov (8).
Pri niektorých liečebných režimoch a určitých konšteláciách, pri ktorých sa bralo do úvahy štádium cirhózy pečene, genotyp HCV, vírusová nálož HCV alebo predchádzajúce antivírusové terapie, bolo potrebné ďalšie podávanie ribavirínu alebo predĺženie liečby. Teraz je to však potrebné len veľmi zriedka a nové liečebné pokyny Európskej pečeňovej spoločnosti odporúčajú uprednostniť liečbu bez ribavirínu, pretože látka bez interferónu je oveľa lepšie tolerovaná ako pri starých kombinovaných terapiách, ale stále spôsobuje vedľajšie účinky ako anémia, kožné infekcie alebo suchý kašeľ. môcť. Niektoré z priamych antivírusových látok už výrobné spoločnosti neinzerujú alebo boli úplne stiahnuté z trhu. Terapeutické režimy dostupné a odporúčané od augusta 2017 sú zhrnuté v tabuľke 2.
Nemecký register hepatitídy C
S cieľom zdokumentovať bezpečnosť a efektívnosť používania nových priamych antivírusových látok v Nemecku bol v roku 2014 iniciovaný Nemecký register hepatitídy C (DHC-R) Nemecká nadácia pre pečeň v spolupráci s BNG (Profesionálna asociácia zavedených gastroenterológov). Za týmto účelom založila Nemecká nadácia pre pečeň spoločnosť Leberstiftungs-GmbH, ktorá vedie register ako sponzor neintervenčných štúdií. Do registra je zapojených viac ako 320 centier, vrátane rezidentných gastroenterológov s hepatologickým zameraním, infektológov, praktických lekárov, nemocničných ambulancií a univerzitných centier.
V DHC-R je teraz vytvorených takmer 14 000 pacientov alebo už boli úplne zdokumentované. Šírka terapeutickej krajiny v Nemecku je tak veľmi dobre zastúpená. Začiatok dokumentácie bol v novembri 2014, pričom terapie boli dokumentované spätne od februára 2014 v prechodnej fáze. Medzitým však ide o výlučne prospektívny register, do ktorého musia byť pacienti zahrnutí do 12 týždňov po skríningu.
Sú zdokumentované rôzne parametre týkajúce sa virologickej a biochemickej odpovede, vedľajších účinkov a vývoja klinických koncových ukazovateľov. Je možné následné sledovanie až 5 rokov po ukončení liečby.
Okrem toho existujú samostatné „moduly“, v ktorých sa zhromažďujú ďalšie informácie týkajúce sa osobitných skupín pacientov alebo otázok: farmaceutická ekonomika, substitúcia, koinfekcia HIV a transplantácia pečene.
Miera vyliečenia infekcie HCV v registri
Za posledné 4 roky bola v DHC-R zdokumentovaná široká škála terapeutických režimov. Celkovo možno v rámci „vyhodnotenia zámeru liečiť“ hojenie spoľahlivo zdokumentovať u takmer 90% pacientov (graficky). Tu je potrebné vziať do úvahy, že nie všetci pacienti prišli do centier v časovom okne na sledovanie alebo že neboli zdokumentované určité laboratórne hodnoty. Ak sa teda pozrieme na „hodnotenie podľa protokolu“ pacientov, pre ktorých boli k dispozícii údaje o liečbe a následnom sledovaní, miera hojenia bola 95,6%.
Očakávali sa rozdiely pre jednotlivé genotypy HCV, pričom s genotypom 1 HCV sa iba asi 200 z viac ako 6 000 pacientov stále nehojí. Podrobná analýza pacientov s HCV s genotypom 1 v skupine DHC-R potvrdila účinnosť terapií v rôznych skupinách pacientov a nepreukázala žiadny významný vplyv rôznych faktorov, ako napríklad predchádzajúca liečba interferónom, vírusová záťaž HCV alebo podtyp HCV genotypu 1 (9 ). Pacienti s cirhózou pečene mali mierne nižšiu mieru hojenia.
Relatívne nízku mieru vyliečenia pre genotyp 2 možno vysvetliť predchádzajúcou liečbou sofosbuvirom a ribavirínom v rokoch 2014 a 2015. Pre tento terapeutický režim vykazuje DHC-R nižšiu rýchlosť hojenia ako štúdie fázy 3 (10). Pri súčasne odporúčaných liečebných postupoch glecaprevir/pibrentasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir prakticky nedochádza k zlyhaniu liečby u HCV genotypu 2.
Terapia pacientov s HCV genotypom 3, ktorý je v súčasnosti najťažšie liečiteľným genotypom HCV, sa v rokoch 2014 a 2015 opakovane menila kvôli schvaľovaniu nových látok a niekoľkým zmenám na označení a pokynoch. Analýza vedená Markusom Cornbergom a Clausom Niederauom ukázala, ako rýchlo odborníci v Nemecku implementovali relevantný vývoj v praxi (11). Mohla by sa tak pôsobivo dokumentovať vysoká úroveň terapeutických schopností v Nemecku a zodpovedné zaobchádzanie s nákladnými terapiami.
Ďalšie analýzy jednotlivých liečebných režimov preukázali, že miera hojenia bola všeobecne vyššia, ak sa liečenie uskutočňovalo v súlade s textom schválenia a so súčasnými pokynmi (12).
Skrátená 8-týždňová liečba ledipasvirom/sofosbuvirom
Po schválení kombinovanej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom v novembri 2014 sa objavila otázka, u ktorých pacientov je možné liečbu skrátiť z 12 na 8 týždňov. To by malo zodpovedajúce ekonomické výhody, čo by malo veľký význam vzhľadom na v tom čase pomerne nákladnú liečbu. Odporúčania na štítku
(8 týždňov u predtým neliečených pacientov bez cirhózy a vírusovej záťaže 70 rokov), hodnota neinvazívnych markerov fibrózy, dôvody trvale zvýšených hodnôt pečene napriek hojeniu HCV, liečba pacientov s renálnou insuficienciou, zlyhanie liečby a nápravná liečba po pôvodne neúspešnej liečbe DAA, kinetika vírusu podstupovaná liečba alebo liečba novými terapeutickými režimami, ako je sofosbuvir/velpatasvir, elbasvir/grazoprevir alebo glecaprevir/pibrentasvir.
Aké sú dôsledky pre rodinného lekára?
Prof. Dr. med. Heiner Wedemeyer
Klinika pre gastroenterológiu a hepatológiu,
Fakultná nemocnica v Essene,
Leberstiftungs-GmbH Nemecko, nemecká nadácia pre pečeň
Vyhlásenie o konflikte záujmov: Autor dostal honoráre za prednášky a konzultácie, ako aj náhradu cestovných výdavkov od spoločností AbbVie, BMS, Gilead, Janssen, MSD a Roche, ako aj poplatky za výskum a klinické štúdie na účtoch tretích strán od spoločností AbbVie, Gilead, MSD, BMS, Roche a Janssen.