Neurokognitívna dysfunkcia a farmakologická intervencia s použitím guanfacínu v
populárne príspevky
- predmetov
- abstraktné
- úvod
- Materiály a metódy
- Zvieratá
- Rany zárezy
- Zastavte čas odozvy signálu
- Nastaviť úlohu prepínania ID/ED
- Zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie PET
- Liečba guanfacínom
- Analýza dát
- Výsledky
- Zastavte čas odozvy signálu
- Výkon ID/ED
- Väzbové potenciály DA D2/D3 receptora v porovnaní so závažnosťou SIB
- Účinok guanfacínu na SIB
- diskusia
predmetov
abstraktné
úvod
U človeka je sebapoškodzovacie správanie (SIB) veľmi účinným prejavom základných psychiatrických porúch, ktorých výsledky sa pohybujú od sociálneho vylúčenia po vážne fyzické zranenie a/alebo smrť. 1 SIB u ľudí je charakterizovaný akýmkoľvek zámerným, samoriadeným konaním, ktoré vedie k fyzickému poškodeniu. 2, 3 Vývoju nových cielených terapeutík bráni nepochopenie fyziologických mechanizmov, z ktorých vychádza SIB, a nedostatok vhodných modelov na testovanie intervencií. 4 Aj keď biologické súvislosti medzi psychologickými abnormalitami, ich spúšťacími udalosťami a ich prejavom ako SIB nie sú presne definované, indikácie neurochemických zmien spôsobených ľudskými chorobami a zvieracími modelmi významne prispievajú. Zmeny v dopaminergnom systéme mozgu s jeho úlohou v odmeňovaní riadenom učení 5 a pracovnej pamäti 6 sú navrhovaným mechanizmom, ktorým by sa skoré skúsenosti a trauma mohli prejaviť ako neskoršie psychiatrické ochorenia a následný SIB.
U ľudí je Lesch-Nyhanov syndróm, genetická porucha charakterizovaná abnormálnym purínovým metabolizmom a narušeným kognitívnym vývojom a funkciou, ako aj charakteristickými vzorcami SIB, najpresvedčivejším prípadom zmien dopamínu (DA), ktoré prispievajú k SIB. 7, 8 U pacientov s Lesch-Nyhanovým syndrómom sa okrem ťažkostí s určitými kognitívnymi úlohami, najmä tými, ktoré súvisia s pracovnou pamäťou, preukázal pokles dopaminergných funkcií, 9 transportérov DA, 10 a dopaminergných nervových zakončení a bunkových tiel. 11 Na modeloch pre hlodavce sa na modelovanie ľudského SIB použilo cielené narušenie dopaminergného systému podaním metamfetamínu alebo 6-hydroxy-DA. 12, 13
Vzťah medzi zmenenou kognitívnou funkciou a SIB je už dlho známy. Silnú súvislosť medzi SIB a mentálnym postihnutím dokumentujú práce, ktoré sa začali koncom 70. rokov. 14 U dospelých pacientov s diagnózou schizofrénie alebo hraničnej poruchy osobnosti závažnosť SIB pozitívne koreluje s chybami pri hodnotení viacerých kognitívnych funkcií. Okrem korelácie s väčším všeobecným kognitívnym poškodením a zníženou jazykovou schopnosťou u detí s autizmom súvisí zvýšená závažnosť SIB aj so zvýšenou úrovňou impulzívnosti. Podobne sa ukázalo, že opice rhesus so SIB majú kognitívne zmeny vrátane dlhšej doby do vyhynutia naučeného správania ako kontroly. 17
Adren2 adrenergné agonisty sú skupinou liekov, ktoré majú nádej v ľudskej aj v NHP literatúre. V jednej kazuistike sa ukázalo, že a2 agonista klonidín zmierňuje SIB u mladého dievčaťa poranením. 24 Guanfacín, preferovaný agonista receptora a2A, pôvodne používaný na liečbu hypertenzie a novšie na liečbu ADHD, bol opísaný v inej prípadovej štúdii zameranej na zníženie poranenia u dvoch opíc rhesus a paviána so SIB. 25
Tu popisujeme kohortu 19 samcov makakov rhesus vo veku 7 rokov (YoA), u ktorých sa vyvinul vysoký výskyt poranení spôsobených samým sebou. Predpokladali sme, že závažnosť SIB u týchto makakov rhesus súvisí s merateľnou neurokognitívnou dysfunkciou podobnou tej, ktorá je opísaná u ľudí so SIB, a že táto dysfunkcia by sa vyvinula pred a v spojení s klinickou závažnosťou rán. Tiež sme predpokladali, že farmakologická intervencia používajúca guanfacín, α2A adrenergný agonista, zníži závažnosť aj frekvenciu poranenia.
Materiály a metódy
Zvieratá
Devätnásť dospelých samcov opíc rhesus (Macaca mulatta) vo veku 7 rokov a s priemernou hmotnosťou 10,7 kg (rozsah 8,3 až 14,9 kg) bolo chovaných v súlade s ustanoveniami zákona o dobrých životných podmienkach zvierat a smernice o službách verejného zdravia o humánnej starostlivosti a používaní. držané laboratórnymi zvieratami v zariadeniach Univerzity Johns Hopkins akreditovaných Asociáciou pre hodnotenie a akreditáciu International Laboratory Animal Care. Zvieratá boli chované individuálne po dobu trvania štúdie, aby sa umožnila terapia, a aby sa zabezpečilo, že si všetky prítomné rany spôsobia samy. Zvieratá sa držali podľa 14-hodinového svetlého a 10-hodinového tmavého režimu, kŕmili ich komerčne dostupnou stravou pre makaky (Harlan, Indianapolis, IN, USA), pridali vodu ad libitum a denné obohatenie (napr. Ovocie/zelenina) ) Omyl .
Zvieratá sa zúčastnili štúdie skúmajúcej účinky skorého podania stimulantov a boli vystavené jednému z troch liečebných režimov (tj. Bez liečiva, dl-amfetamínu alebo metylfenidátu) vo veku od 2 do 4,5 rokov. Potom mali prístup k perorálnemu kokaínu a/alebo alkoholu vo veku od 5,5 do 6,5 rokov (nezverejnené údaje). Tento experiment vyžadoval, aby boli zvieratá umiestnené v klietkach jednotlivo a stále umožňovali vizuálny a sluchový kontakt, ktorý sa začal, keď boli zvieratá staré medzi 458 a 660 dňami. Prvý klinický záznam rán sekundárnych k SIB bol, keď boli zvieratá staré 6 rokov, s prevalenciou rán a/alebo pozorovaným samohryzom dosahujúcim 100 rokov po 7 rokoch. Dôležité je, že neboli významné rozdiely vo výskyte alebo závažnosti poranení v závislosti od predchádzajúcej experimentálnej liečebnej skupiny (n = 19, Kruskal-Wallis P = 0, 107).
Rany zárezy
Za účelom získania WS sa zvieratá intramuskulárne utlmili 10 - 20 mg kg -1 ketamínu HCl a každé 2 týždne sa fyzicky vyšetrovali. Rany boli jednotlivo identifikované, fotografované a mapované na tele každého zvieraťa. Jednotlivé rany boli hodnotené na základe závažnosti pomocou nasledujúcich kritérií:
Ihla alebo špička ihly, ktorá nepreniká cez dermu, je okrúhla a nemá priemer viac ako 5 mm
Akákoľvek rana, ktorá neprenikne cez dermu a má dĺžku alebo priemer> 5 mm
Dermis prenikajúca do rany s guľatým tvarom a priemerom najviac 5 mm
Dermis prenikajúca do rán s dĺžkou alebo priemerom> 5 mm
Každému kvadrantu (štvrtina tela, sagitálne oddelená stredovou čiarou a priečne na úrovni pupka) bolo priradené hodnotenie zodpovedajúce najťažšej rane nájdenej v danom kvadrante. Všetky hodnoty kvadrantu sa spočítali, čím sa získal celkový WS (minimálne 0 a maximum 16). Posúdenie rany bolo vykonané pozorovateľmi, ktorí nevideli voči experimentálnym skupinovým úlohám. Veterinárny lekár, slepý k podmienkam štúdie, bol zodpovedný za všetky klinické rozhodnutia týkajúce sa rán na subjektoch. Verilo sa, že žiadne rany pozorované počas tejto štúdie si nevyžadujú veterinárny zásah
Zastavte čas odozvy signálu
Metóda SSRT meria schopnosť inhibovať činnosť (t.j. inhibovať kontrolu). SSRT sa testovalo od 1 000 hodín do 1 100 hodín 3 dni v týždni, ako už bolo opísané. Dvadsaťsedem zvierat bolo trénovaných na dávkovači peliet s počítačovou dotykovou obrazovkou a osvetlenou pákou. Opice sa naučili držať páčku, potom uvoľniť a dotknúť sa bieleho, ale nie červeného tlačidla, ktoré sa objavilo na obrazovke. Skúšky sa potom použili na meranie toho, ako rýchlo dokáže zviera prispôsobiť svoju reakciu, keď sa biele tlačidlo zmení medzi uvoľnením páky a dotykom na obrazovku červeno.
Nastaviť úlohu prepínania ID/ED
Zobrazovanie pomocou magnetickej rezonancie PET
Parametrické obrázky väzbových potenciálov boli generované z dynamického [11C] raclopridu PET na stanovenie väzby na DA D2/D3 receptor. Magnetická rezonancia pre záujmové oblasti, vrátane dorzálneho striata, jadra kaudátu a putamenu, sa uskutočňovala podľa dokumentácie 1 mesiac pred skenovaním [11C] raclopridu. Stručne povedané, zvieratá boli anestetizované a PET skenované pomocou výskumného tomografu PET s vysokým rozlíšením. Na začiatku skenovania bol [11C] racloprid podaný ako bolus a potom udržiavaný ako kontinuálna infúzia. Väzbový potenciál receptora D2/D3 (BP ND) bol vypočítaný pomocou zjednodušeného tkanivového referenčného modelu 33 pre každú oblasť záujmu identifikovanú v predchádzajúcich skenovaniach pomocou magnetickej rezonancie.
Liečba guanfacínom
Zvieratá boli rozdelené do štyroch skupín podľa základnej línie a jedno zviera bolo náhodne vybrané z každej skupiny závažnosti, aby slúžilo ako kontrola len ako vehikulum. Po rozdelení na skupiny liečené guanfacínom (n = 12) a iba vehikulom (n = 4) dostali zvieratá spočiatku perorálne kŕmne vehikulum dvakrát denne počas štyroch týždňov. Zvieratá potom dostávali dvakrát denne orálne (
0800 hodín a 1700 hodín) buď 5 mg guanfacínu (Watson Pharmaceuticals, Parsippany, NJ, USA) dodávaného vo vehikule (Skittles, Wrigley, McLean, VA, USA) alebo samotného vehikula po dobu 4 týždňov. Zvieratá boli pozorované ďalšie 4 týždne po ukončení terapie s pokračujúcim podávaním vehikula dvakrát denne. Tri zvieratá v skupine liečenej guanfacínom boli zo štúdie vyradené, pretože odmietli prijať orálne ošetrenie a ich výsledky boli zlikvidované. Po ukončení počiatočného návrhu štúdie sa WS zbierali v 4 až 6 týždňových intervaloch, kým sa rana nevrátila na východiskovú hodnotu.
Analýza dát
Všetky štatistické analýzy sa uskutočňovali s GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA) alebo Stata (StataCorp, College Station, TX, USA) a hodnoty P spojené so 16 boli 34 u ľudí aj laboratórnych zvierat. ako sú hlodavce a opice merané metódou SSRT. Priemerný WS každého jednotlivca vo veku 7 rokov sa porovnal s SSRT zaznamenanou vo veku 2,5 rokov a zistilo sa, že pozitívne koreluje (n = 13, rs = 0,563, P = 0,045; obrázok 1a), čím sa vytvára súvislosť medzi predpokladala sa impulzivita na začiatku života a neskôr závažnosť SIB.
Znížený výkon v kognitívnych úlohách ako adolescent koreluje so zvýšenou závažnosťou sebapoškodzovacieho správania (SIB) v dospelosti. ( a ) Východiskové skóre rany (WS) vo veku 7 rokov pozitívne korelovalo s impulzivitou, meranou pomocou reakčného času stop signálu (SSRT) po 2,5 roku. (rs = 0,563, P = 0,045). ( ) Východisková hodnota WS vo veku 7 rokov pozitívne korelovala s deficitmi v posune súboru pozornosti, meranými intra/extra-dimenzionálnymi (ID/ED) chybami vo veku 4, 5 rokov (rs = 0,789, p = 0,02).
Výkon ID/ED
Väzbové potenciály DA D2/D3 receptora v porovnaní so závažnosťou SIB
DA sa predtým považoval za potenciálny mechanizmus pre niektoré ľudské choroby, ktoré vedú k SIB. V 7, 9 preto väzbové potenciály receptora DA D2/D3 (BP ND) pre tri oblasti záujmu, o ktorých je známe, že majú vysokú hustotu dopaminergných synapsií - dorzálne striatum, jadro kaudátu a putamen - na základe [11 C] Racloprid-PET vypočítané skeny uskutočnené na zvieratách vo veku 5 rokov. Porovnali sme BP ND receptora D2/D3 s priemerným WS každého jednotlivca, čo predstavuje závažnosť SIB vo veku 7 rokov (n = 13), a zistili sme pozitívnu koreláciu pre každú z oblastí záujmu (dorzálne striatum: rs = 0, 662, P = 0, 014, kaudát) jadro: rs = 0, 566 P = 0, 044, putamen: rs = 0, 615 P = 0, 025, 2a). Obrázok 2b zobrazuje reprezentatívne dorzálne striatálne [11 C] raclopridové obrazy PET magnetickej rezonancie jednotlivca s nízkym WS a nízkym D2/D3-BP-ND (modrý) a jednotlivca s vysokým WS a vysokým D2/D3-BP-ND ( červená). Jednotlivé hodnoty zvýraznené na obrázku 2a). Tieto údaje naznačujú vzťah medzi väzbovým potenciálom DA D2/D3 počas subadultu a závažnosťou SIB neskôr v živote.
Hladiny dopamínových receptorov korelujú so závažnosťou sebapoškodzovacieho správania (SIB) neskôr v živote. ( a ) [11C] Pozitrónová emisná tomografia (PET) raclopridu: Väzbové potenciály dopamínových D2/D3 receptorov (D2/D3 BP ND) po 5 rokoch pozitívne korelovali s priemerným východiskovým skóre rany vykonaným u každého z troch pacientov vo veku 7 rokov. Regióny (dorzálne striatum jadro rs = 0,662, P = 0,014; Putamenovo jadro Spearman r = 0,615, P = 0,025 a kaudátové jadro rs = 0,566, P = 0,044). ( ) Reprezentatívny obraz dorzálnej striatálnej [11C] racloprid PET D2/D3 BP ND pre zranené osoby s nízkou a vysokou závažnosťou (červené oblasti označujú vyšší väzobný potenciál). Modré a červené bodky predstavujú zodpovedajúce SIB nízkej a vysokej závažnosti z obrázku 2a.
Účinok guanfacínu na SIB
Liečba guanfacínom znižuje sebapoškodzovacie správanie (SIB). ( a ) Zobrazujú sa skóre rany (WS) zaznamenané počas experimentu. Stav liečby bol podstatným faktorom pre stanovenie WS v priebehu experimentu (začiatok a koniec fázy liečby sú zobrazené prerušovanými čiarami v 4. a 8. týždni, P = 0,035). ( Zvieratá liečené guanfacínom vykázali významný pokles WS pred a po liečbe v porovnaní so zvieratami liečenými iba vehikulom (Mann Whitney, P = 0,021). ( c ) U zvierat liečených guanfacínom základná hodnota WS nepriamo korelovala so zmenou WS po liečbe; H. Zvieratá, ktoré boli pred liečbou horšie, reagovali na liečbu silnejšie (r s = -0,7606, P = 0,009).
diskusia
Táto štúdia dopĺňa a rozširuje rastúcu literatúru a naznačuje, že SIB u ľudí a NHP sú výsledkom podobných mechanizmov, a preto môžu zdieľať potenciálne terapeutické ciele. Tu sme ukázali, že NHP, ktoré vykazujú SIB ako dospelí, vykazujú zníženú funkciu DA a kognitívne deficity ako dospievajúci. Obidve boli tiež pozorované v súvislosti s ľudským SIB. 9, 10, 11, 15 Tiež sme ukázali, že liečba guanfacínom, agonistom a2A podobným tomu, ktorý sa predtým používal na liečbu ľudského SIB, bola tiež účinná pri liečbe SIB v našej skupine makakov. 24 Zvýšený BP-ND pozorovaný v SIB pravdepodobne súvisí so zníženým intrasynaptickým DA, ktoré sa mohlo zlepšiť liečbou guanfacínom. Tieto výsledky sľubujú objasnenie problému SIB nielen v zajatých NHP, ale možno aj v ich ľudských náprotivkoch.