Non-Hodgkinov lymfóm - príznaky, diagnostika, terapia, žltý zoznam

Non-Hodgkinov lymfóm je heterogénna skupina viac ako 50 rôznych novotvarov lymfatického tkaniva. Vznikajú v dôsledku degenerácie B alebo T buniek, ako aj prirodzených zabíjačských buniek a príslušných prekurzorových buniek.

NHL, Non Hodgkinov lymfóm

definícia

lymfóm

Non-Hodgkinov lymfóm (NHL) je súhrnný pojem pre veľké množstvo rôznych B-bunkových a T-bunkových lymfómov a novotvarov prirodzených zabíjačských buniek. Prejavy non-Hodgkinovho lymfómu sú rôznorodé. Histologicky a klinicky sa líšia od Hodgkinovho lymfómu. Non-Hodgkinove lymfómy sa môžu vyvinúť kdekoľvek v tele. Najčastejšie sú postihnuté lymfatické uzliny, postihnuté však môžu byť aj pľúca, pečeň, kostná dreň a slezina.

Klasifikácia nehodgkinských lymfómov

Pre nehodgkinské lymfómy existujú rôzne klasifikačné systémy. V minulosti sa používala Kielova klasifikácia nehodgkinských lymfómov, ktorá rozdeľuje B- a T-bunkové lymfómy na nádory vysokého a nízkeho stupňa podľa ich rastového správania. Kielovu klasifikáciu však do značnej miery nahradila klasifikácia Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO), ktorá rozdeľuje NHL na základe morfologických, imunologických a genetických vlastností. Pojmy vysoká a nízka malignita alebo zodpovedajúce rozdelenie NHL z Kielovej klasifikácie sa stále používajú, najmä na klinike. NHL sú rozdelené do štádií ochorenia pomocou Ann-Arborovej klasifikácie, ktorá sa aplikuje aj na Hodgkinov lymfóm.

Klasifikácia non-Hodgkinových lymfómov podľa WHO

V klasifikácii WHO sa nehodgkinské lymfómy spočiatku delia na B- a T-bunkové lymfómy.

Séria B-buniek non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

Asi 85% NHL tvoria B-bunkové lymfómy. Ďalšie skupiny sa tvoria v rade B-buniek:

Prekurzorové bunkové lymfómy
  • Prekurzorová bunková B lymfoblastická leukémia/lymfómy
Periférne lymfómy
B-bunkový typ chronickej lymfocytovej leukémie, malobunkový lymfocytárny lymfóm
  • Variant B-CLL s diferenciáciou monoklonálnej gamapatie/plazmatických buniek
  • B-bunková prolymfocytová leukémia
  • Lymfoplazmocytový lymfóm
Lymfóm z plášťových buniek
Folikulárny lymfóm
  • 1., 2., 3. stupeň
  • kožný folikulárny zárodočný lymfóm
B-bunkový lymfóm okrajovej zóny
  • lymfóm B-buniek uzlovej marginálnej zóny
  • B-bunkový lymfóm sleziny v marginálnej zóne
  • Hairy cell leukemia
Myelóm/plazmocytóm z plazmatických buniek
  • difúzny veľký B-bunkový lymfóm
  • centroblastické, imunoblastické, anaplastické veľké bunky bohaté na T-bunky, bohaté na histiocyty
Mediastinálny veľký B-bunkový lymfóm
  • intravaskulárny veľký B-bunkový lymfóm
  • primárny výpotkový lymfóm
Burkittov lymfóm

Nehodgkinský lymfóm série T-buniek

Asi 15% NHL tvoria T-bunkové lymfómy. Ďalšie skupiny sa tvoria v rade T-buniek:

Prekurzorové bunkové lymfómy
  • Prekurzor T-bunkových lymfoblastických leukémií/lymfómov
Periférne lymfómy
  • Prolymfocytová leukémia T-buniek
  • Veľkobunkový granulárny lymfocytový lymfóm T-buniek
  • agresívna leukémia buniek NK
Mykóza fungoides
Nešpecifikovaný periférny T-bunkový lymfóm
  • subkutánny T-bunkový lymfóm podobný panikulitíde
  • hepatosplenický T-bunkový lymfóm
Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm
Extranodálny lymfóm NK/T-buniek
  • Enteropatia typický T-bunkový lymfóm
  • leukémia/lymfóm dospelých T-buniek
Anaplastický veľkobunkový lymfóm, primárne systémový
  • primárne kožné CD30 pozitívne proliferatívne ochorenie T buniek

Klinická klasifikácia nehodgkinských lymfómov

Klinicky sa lymfómy delia na nízko malígne (indolentné) a vysoko malígne (agresívne) NHL. Nízko malígny (indolentný) NHL tvorí asi 70% chorôb.

Nízko malígny (indolentný) NHL

  • Chronická lymfocytová leukémia (CLL)
  • folikulárne lymfómy
  • Hairy cell leukemia
  • Imunocytóm
  • kožné T-bunkové lymfómy (mycosis fungoides, Sézaryov lymfóm)
  • MALTOVÝ lymfóm
  • Plasmacytoma

Vysoko malígny (agresívny) NHL

  • Burkittov lymfóm
  • difúzny veľký B-bunkový lymfóm
  • Lymfóm z plášťových buniek

Nízka malígna NHL má malú šancu na zotavenie, ale zvyčajne vykazuje len pomalý progres.

Klasifikácia Ann Arbor

Fázy non-Hodgkinovho lymfómu sa určujú pomocou klasifikácie Ann Arbor, ktorá sa tiež používa pre Hodgkinov lymfóm.

  • Fáza 1: Zapojenie oblasti lymfatických uzlín (oblasť LK) extralymfatickej oblasti (lokálne postihnutie mimo lymfatický systém).
  • Fáza 2: Zapojenie na rovnakej strane bránice dvoma alebo viacerými oblasťami LN alebo lokálne obmedzenými extralymfatickými oblasťami.
  • Fáza 3: Zasiahnutie dvoch alebo viacerých oblastí lymfatických uzlín alebo extralymfatických orgánov na oboch stranách bránice.
  • Fáza 4: Difúzne alebo diseminované postihnutie jedného alebo viacerých extralymfatických orgánov s postihnutím alebo bez postihnutia lymfatického tkaniva.
  • Dodatok A: Žiadne príznaky B.
  • Dodatok B: Typické príznaky B: (horúčka> 38 ° C, nočné potenie, strata hmotnosti> 10% telesnej hmotnosti za šesť mesiacov.

Epidemiológia

V roku 2014 malo v Nemecku novodiagnostikovanú non-Hodgkinov lymfóm asi 17 000 ľudí. Prevalencia v Nemecku v roku 2014 bola takmer 100 000 pacientov, ktorí v čase prieskumu žili s touto chorobou až 10 rokov. V roku 2014 zomrelo na NHL celkovo 3 560 mužov a 2 949 žien. Pozoruje sa výskyt NHL už celé desaťročia, zatiaľ čo úmrtnosť klesá. NHL je najbežnejšia u starších ľudí: v priemere mali muži v čase stanovenia diagnózy 70 rokov a ženy 73 rokov. Ale deti môžu rozvíjať aj NHL.

príčiny

Z dôvodu mnohých prejavov non-Hodgkinovho lymfómu nie je pravdepodobná jedna príčina. V skutočnosti nie sú známe ani ojedinelé príčiny pre jednotlivé prejavy. Na vývoji NHL sa pravdepodobne bude podieľať veľa rôznych faktorov. Diskutuje sa o nasledujúcich rizikových faktoroch pre vznik NHL:

  • vrodená alebo získaná imunodeficiencia
  • slabé rádioaktívne žiarenie
  • chemoterapia
  • Autoimunitné choroby
  • vírusové infekcie (napr. vírus Epstein-Barr [EBV] v Burkittovom lymfóme)
  • bakteriálne infekcie (napr. Helicobacter pylori pri MALT lymfóme)
  • Toxíny z prostredia (napr. Benzén)
  • Faktory životného štýlu

Patogenéza

Patogenéza rôznych nehodgkinských lymfómov je založená na klonovaní degenerovaných B alebo T buniek a degenerovaných prirodzených zabíjačských buniek. Zrelé bunky aj progenitorové bunky sa môžu stať pôvodom klonu, a teda novotvaru.

Príznaky

Príznaky non-Hodgkinovho lymfómu sú väčšinou charakterizované periférnou lymfadenopatiou. Niektoré NHL však majú abnormálny obeh lymfocytov bez lymfadenopatie. Nasledujúce príznaky môžu naznačovať NHL:

  • Bolestivý, opuch lymfatických uzlín podobný gume, trvalý alebo progresívny
  • Splenomegália alebo menej často hepatomegália
  • extralymfatické infiltráty (napr. oblasť ORL, gastrointestinálny trakt, koža, CNS)
  • B príznaky: horúčka> 38 ° C, úbytok hmotnosti> 10% za šesť mesiacov, nočné potenie
  • Vyčerpanosť, únava
  • Porušenie krvotvorby s anémiou, trombocytopéniou, granulocytopéniou
  • Náchylnosť na infekciu
  • Kožné lézie
  • Opuchy
  • Zlyhanie obličiek

Diagnóza

Diagnóza non-Hodgkinovho lymfómu je založená na histologických nálezoch a/alebo na krvnom obraze. V zásade by sa malo histologicky objasniť každé zväčšenie lymfatických uzlín bez bolesti, ktoré existuje dlhšie ako štyri týždne alebo je spojené s B-príznakmi.

Z dôvodu postupného postupu indolentnej NHL nízkej kvality sa počiatočná diagnóza často stanovuje až v pokročilom štádiu. V počiatočných štádiách môže byť ako náhodný nález zistená nízko malígna indolentná NHL (napr. Lymfadenopatia na RTG hrudníka alebo zmeny v krvnom obraze).

Vyšetrovania

Vyšetrenia zahŕňajú (čiastočne iba v prípade potreby):

  • Anamnéza so zvláštnym zreteľom na akékoľvek príznaky B.
  • fyzikálne vyšetrenie
  • Krvný obraz: počet buniek, diferenciálny krvný obraz, retikulocyty
  • ESR, elektroforéza, celkový proteín
  • GOT, GPT, AP, γ-GT, bilirubín, kreatinín, kyselina močová, krvný cukor
  • LDH, voliteľné: β²-mikroglobulín
  • Imunofixačná elektroforéza
  • Rýchla hodnota, PTT
  • Coombsov test, v prípade potreby ďalšie parametre hemolýzy
  • Analýza FACS (iba s leukemickým priebehom)
  • Cytológia kostnej drene, histológia kostnej drene
  • Biopsia lymfatických uzlín
  • CT krk/hrudník/brucho
  • PET v kombinácii s vysokodávkovým (kontrastným médiom) CT
  • Sonografia na následné sledovanie
  • ORL vyšetrenie (v prípade vysokého postihnutia krčných lymfatických uzlín)
  • V prípade potreby gastroskopia, kolonoskopia, röntgenové vyšetrenie a/alebo scintigrafia skeletu.
  • diagnostická punkcia CSF
  • EKG pred liečbou obsahujúcou antracyklíny
  • Audiogram pred platinovou terapiou
  • Pacienti vo veku> 75 rokov so zlým celkovým stavom: stanovenie indexu komorbidity (CIRS [kumulatívna stupnica choroby])

terapia

Heterogenita nehodgkinských lymfómov znamená, že neexistuje jednotná terapeutická schéma pre všetkých predstaviteľov tohto neoplastického ochorenia. Výber terapie závisí od správania NHL (nízko malígne/indolentné alebo vysoko malígne/agresívne), konkrétneho typu NHL a chorobného štádia. Šanca na úplné vyliečenie je často vyššia u vysoko malígnej, agresívnej NHL ako u nízko malígnej, indolentnej NHL, ktorá sa zvyčajne objaví až v pokročilých štádiách a je náchylná na opakovanie.

Všeobecné možnosti terapie

Pretože nehodgkinské lymfómy sú v zásade systémové ochorenia, chirurgická liečba nádoru je účinná iba v niekoľkých lokalizovaných prípadoch a v počiatočných štádiách. Na liečbu NHL sa používajú nasledujúce terapie, často v kombinácii:

  • Rádioterapia a rádioimunoterapia
  • Chemoterapia zvyčajne ako polychemoterapia
  • Imunoterapie zvyčajne v kombinácii s polychemoterapiou ale aj ako monoterapia napr. B. v udržiavacej terapii
  • nové terapeutické stratégie

Rádioterapia a rádioimunoterapia

V určitých prípadoch (napr. Folikulárny lymfóm) môže samotná cielená rádioterapia viesť k hojeniu. V agresívnych NHL môže radiačná terapia po polychemoterapii alebo kombinovanej imuno-polychemoterapii zlepšiť prežitie bez chorôb (DFS). Aby sa vedľajšie účinky a dlhodobé účinky žiarenia udržali na minimálnej úrovni, zvyčajne sa používa IF rádioterapia (zapojené terénne žiarenie). Pri IF rádioterapii sa ožaruje iba anatomická oblasť zamorenia, zatiaľ čo pri EF rádioterapii (žiarenie s rozšíreným poľom) sú zahrnuté aj susedné neovplyvnené oblasti lymfatických uzlín. V rámci štúdií je IF rádioterapia postupne nahradená zapojeným uzlom (IN) alebo konceptom zapojeného miesta (IS alebo ISRT [radiačná terapia so zapojeným miestom]). IN a ISRT sú 3-D definované cieľové objemy na základe počiatočného vzoru napadnutia, ktoré dobre zodpovedajú súčasným technickým možnostiam modernej radiačnej terapie. Počiatočná diagnóza pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (PET) v ožarovacej polohe je predpokladom modernej, cielenej radiačnej terapie.

Rádioimunoterapia

Špeciálnou formou rádioterapie je rádioimunoterapia ibritumomab-tiuxetanom označeným ytriom-90 [90Y]. Chelátor tiuxetan spája rádioaktívny 90Y s protilátkou ibritumomab, ktorá sa selektívne viaže na CD20 antigén NHL. Týmto spôsobom sa beta žiarič 90 Y privedie priamo k svojmu cieľu ožarovania. Kvôli účinku krížovej paľby sú ožarované aj susedné bunky lymfómu, ktoré nemajú antigén CD20. Protilátka sa navyše viaže na bunky lymfómu v tele, čo znamená, že na predtým neznáme nádorové ložiská sa zameriava ožarovanie.

Chemoterapia a imunochemoterapia

Od 70. rokov sa na liečbu B aj T nehodgkinských lymfómov používa polychemoterapia podľa schémy CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón). Stále je to základ systémovej terapie pre mnoho vysoko malígnych NHL.

Ďalšími príkladmi polychemoterapie sú

ICE: Ifosfamid, karboplatina, etopozid (recidívy T-bunkových lymfómov)
DHAP: Cisplatina, ARA-C, dexametazón (recidívy T-bunkových lymfómov)

Imunochemoterapia

Od zavedenia rituximabu ako monoklonálnej protilátky CD-20 sa tento liek úspešne kombinuje s CHOP (R-CHOP). Ďalšie imunochemoterapeutické schémy zahŕňajú:

R-CVP: Cyklofosfamid, vinkristín, prednizolón
R-FC: Fludarabín, cyklofosfamid
BR: Rituximab, bendamustín

Imunoterapie

Pri liečbe B-bunkových lymfómov sú úspešné schémy terapie založené na protilátkach proti lymfocytárnemu antigénu CD20 (anti-CD20 terapie). Monoklonálna anti-CD20 protilátka rituximab sa používa napríklad pri udržiavacej liečbe folikulárneho lymfómu. Terapia Anti-CD 20 sa môže kombinovať s radiačnou terapiou alebo chemoterapiou, pozri vyššie. Monoklonálne protilátky proti CD20 sú napríklad rituximab, obinutuzumab, ibritumomab-tiuxetan (tiuxetan je chelátor, kombinácia ibritumomab-tiuxetan sa používa v rádioimunoterapii).

Konjugát protilátka brentuximab vedotín, ktorý sa viaže na antigén CD30, sa používa v kožných T-bunkových lymfómoch.

Vysokodávková chemoterapia s transplantáciou kmeňových buniek

Veľmi stresujúca vysokodávková chemoterapia, po ktorej nasleduje transplantácia kmeňových buniek, sa zvyčajne vykonáva iba u mladších pacientov, ktorí sú v dobrom celkovom stave.

Nové terapeutické stratégie

V súčasnosti sa vyvíjajú a testujú nové terapeutické prístupy založené na inhibítoroch tyrozínkinázy z signálnej dráhy receptora B-buniek a imunomodulačných látkach.

predpoveď

Pri relatívnej päťročnej miere prežitia 67% u mužov a 71% u žien je prognóza nehodgkinských lymfómov celkovo dobrá. Aj vysoko zhubné choroby sa dnes dajú liečiť natrvalo. V prípade nízko malígneho indolentného NHL pomáhajú upravené terapeutické stratégie predĺžiť časy bez ochorenia (DFS) alebo bez progresie ochorenia (PFS).

profylaxia

Cielená profylaxia nehodgkinských lymfómov nie je známa.

Rady

V nasledujúcich niekoľkých rokoch analýzy génovej expresie umožnia novú klasifikáciu nehodgkinských lymfómov, zmenia ich diagnózu a pripravia pôdu pre cielené a prispôsobené terapie.