Nosové polypy Classic vs.
Pacient s Polypy v nose, lekársky výraz je „Polyposis nasi„, Často majú spoločný problém: Vo vnímaní verejnosťou sa nosové polypy považujú za„ neškodné “a určité skupiny pacientov nemajú pri klasických terapiách požadovaný úspech. Postihnutí musia preto neustále žiť so svojimi nepríjemnými sťažnosťami. Na konci tunela je však svetlo, pretože sa skúmajú nové terapie a niektoré z nich prešli dlhou cestou. Prečo nie sú klasické terapie nazálnymi polypami často účinné? Aký prínos môžu mať pacienti s nazálnymi polypmi z nových terapeutických prístupov? MeinAllergiePortal hovoril s prof. Dr. med. DR. h.c. Claus Bachert, vedúci Katedry otorinolaryngológie, vedúci Výskumného laboratória horných dýchacích ciest, Univerzita v Gente, o nových terapiách nosových polypov: biologiká, rebootovacie operácie, výskum!
Bachert, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu nosových polypov?
Na liečbu polypózy nosa sú schválené topické glukokortikosteroidy, t. J. Nosové spreje, ktoré sa používajú v dvojnásobných dávkach, napríklad v porovnaní s liečbou alergickej nádchy.
Štúdie na tejto štúdii ukazujú, že táto terapia môže zmeniť skóre nosových polypov, t. J. Hmotnosť nosových polypov meranú v nose. Účinok topických glukokortikosteroidov je však v najlepšom prípade malý, pretože nosové polypy sa udržiavajú skôr na rovnakej úrovni, než aby sa znížili alebo dokonca vylúčili. Je to čiastočne preto, lebo nosové polypy sa nosovým sprejom sotva dosiahnu a protizápalové účinky spreja nie sú dostatočne silné na to, aby sa nosové polypy eliminovali.
Druhou možnosťou liečby, ktorá sa bohužiaľ často používa pre nosové polypy, sú perorálne alebo depotné glukokortikosteroidy. Avšak prostredníctvom liečby astmy a liečby reumatických chorôb vieme, že táto terapia môže mať veľa vedľajších účinkov - treba pred tým skutočne varovať!
Aké vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť pri liečbe nazálnych polypov perorálnymi alebo depotnými glukokortikosteroidmi?
Podľa odborníkov neexistuje všeobecne bezpečná dávka pre perorálne alebo systémové glukokortikosteroidy. Je zrejmé, že je veľmi odlišné, ako pacienti reagujú za akých okolností a na akú dávku. Môže sa stať, že perorálne alebo systémové glukokortikosteroidy vyvolávajú napr. Cukrovku alebo poruchy kostného metabolizmu. Perorálne alebo systémové glukokortikosteroidy by sa preto mali čo najviac obmedziť. Pokyny EP 2 OS (European Position Paper on Sinusits) odporúčajú v určitých prípadoch režim glukokortikosteroidov, ktorý by sa mal vykonávať štyrikrát ročne počas troch týždňov. Aj tomu by sa však malo zabrániť, pretože to už môže byť príliš veľa.
Existujú ďalšie terapeutické možnosti pre nosové polypy?
Nakoniec, stále existuje možnosť chirurgického zákroku na nosové polypy, aj keď na tento termín je potrebné pozerať odlišne. Súvisí to so skutočnosťou, že bohužiaľ neexistuje všeobecná definícia „operácie“ pre polypózu nasi. Pod pojmom „operácia“ sa rozumie tak tkanivo šetriace jednoduché odlupovanie z polypov, ako aj intenzívne a rozsiahle vylučovanie z celej oblasti sliznice vrátane vedľajších nosových dutín. Dôsledkom toho je, že efektívnosť operácie môže byť veľmi odlišná. Pretože nosové polypy sú chronickým zápalom, môžu byť potrebné opakované operácie, v krajnom prípade môže dôjsť až k tridsiatim operáciám za celý život.
V súčasnosti existuje tendencia k chirurgickému zákroku na nosové polypy, aj keď údaje ešte nie sú presvedčivé, že aby bola úspešná vôbec, je potrebné úplne odstrániť sliznicu v nose a dutinách. To platí najmä pre nosové polypy zápalu typu 2.
Z toho možno vyvodiť záver, že operácie nosových polypov, pri ktorých sa odstránilo veľmi málo tkaniva, sú všeobecne menej úspešné a je pravdepodobnejšie, že povedú k opakovaniu nosových polypov.?
Minimálne invazívne zákroky sa dlho považovali za znesiteľnejšie. Preto sa veľmi často používa funkčná endoskopická chirurgia sínusov (FESS), tiež na odstránenie nosových polypov. Neprihliadalo sa však na to, že veľa pacientov s nosovými polypmi zápalu typu 2 na túto chirurgickú metódu nereaguje, pretože zdroje zápalu nie sú úplne eliminované. V súčasnosti sa predpokladá, že operácie u týchto pacientov s nosovými polypmi budú musieť byť rozsiahlejšie. Diskusia medzi odborníkmi sa preto v súčasnosti zameriava na otázku, ako rozsiahle presne. Hovoríme o takzvaných operáciách Draf III, pri ktorých je čelný dutina otvorená doširoka od nosa, aby sa tam dali úplne odstrániť aj sliznice.
Ako sa operácie Draf III vykonávajú na nosových polypoch?
Ja sám tieto operácie vykonávam s veľkým úspechom asi u 5 až 10 percent mojich pacientov s nosovými polypmi. Kritériá sú také, že pacient trpí nosovými polypmi typu 2, t. J. Sú k dispozícii zodpovedajúce biomarkery, ako sú eozinofily a IgE, a že už boli vykonané operácie nosových polypov, ktoré neviedli k požadovanému výsledku, pretože polypy sa opakovali.
Tieto rozsiahlejšie intervencie nazývam „reštartovanie“. To znamená, že sliznica a jej „chyby“ sú nastavené na „začiatok“. Zápal spolu s jeho epiteliálnymi defektmi a negatívnymi baktériami (mikrobióm) a slabými stránkami obrany, napr. Proti vírusom a baktériám, je eliminovaný a mikrobióm je nastavený späť na „štart“. Sliznice nosnej priehradky, nosové dno a za určitých okolností stredné turbíny sú zachované a po šiestich až ôsmich týždňoch sa vo vedľajších nosových dutinách vytvorí veľmi jemná a funkčná nová sliznica.
Už viete odhadnúť, ako dlho vydrží efekt operácie Draf III na nosové polypy?
Cieľom operácií Drap III na nosových polypoch je zastaviť zápal. Z tohto dôvodu je potrebné skutočne odstrániť všetkých „hráčov“ zapojených do zápalového procesu a stále nevieme, ktorý hráč hrá ktorú úlohu z „hry“, a začať odznova.
Pretože operácie Draf III na nosových polypoch sú relatívne novým prístupom, náš súčasný výskum sa zameriava na prvé tri roky. Výsledky sa zdajú byť oveľa lepšie ako pri konvenčných metódach a v súčasnosti pracujeme na publikáciách o našom vyšetrovaní priebehu zápalu u pacientov.
Aké ďalšie možnosti liečby existujú pri liečbe nosových polypov?
Nové formy liečby na liečbu nosových polypov, biologické, sa v zásade riadia rovnakým prístupom ako operácie Draf III, pretože tiež menia mikrobióm nosovej sliznice. Je nevyhnutné, aby bola terapia zameraná proti zápalu, či už odstránením všetkých postihnutých slizníc alebo podaním protilátky, ktorá tento zápal úplne reguluje. Ak sa to podarí, dôjde aj k ďalším sekundárnym zmenám, napríklad sa prestaví epitelová bariéra. Okrem toho sa odstráni živobytie patologických zárodkov mikrobiómu a tieto sa nahradia inými zárodkami.
Tento účinok bol čiastočne viditeľný vo veľmi zaujímavej štúdii o astme vo vnútornom meste. 1) Je možné preukázať, že vírusové infekcie sa u astmatikov vyskytujú podstatne menej často, ak je možné zápal Th-2 vypnúť. To znamená, že chronický zápal je oslabujúcim faktorom v tkanive sliznice, ktorý je využívaný vírusmi, baktériami, hubami atď., A poháňa zápal. Len čo sa zabráni defektu, t. J. Zápalu, systém sa prehrá a vráti sa na zdravú úroveň.
Biologická liečba nosových polypov sa zameriava aj na boj proti zápalom ...
Rovnako ako v prípade liečby astmy, cieľom biologickej liečby nosových polypov je napadnutie zápalu typu 2. Mechanizmy sú rovnaké, či už ide o dolné alebo horné dýchacie cesty. Tiež mediátory sú rovnaké pri astme a nosových polypoch, IL-4, IL-5, IL13, možno IL-33 a IgE. Rovnaké molekuly teda tiež pomáhajú napadnúť zápal horných a dolných dýchacích ciest. Asi 85 percent našich pacientov s nosovými polypmi môže byť liečených rovnakými protilátkami ako ťažká astma, ktoré zvyčajne reagujú na liečbu biologickými látkami iba vtedy, ak ide o zápal typu 2.
Okrem toho mnoho pacientov s nosovými polypmi typu Th-2 už má sprievodnú astmu. V minulosti sa však títo pacienti liečili hlavne na astmu, nosové polypy boli menej zamerané. Je to tak preto, lebo nosové polypy boli vnímané skôr ako „chirurgické ochorenia“ a až teraz začínajú uvažovať o farmakologických riešeniach. Je dôležité pochopiť patofyziológiu a zohľadniť ju pri rozhodovaní o terapii.
Sú už k dispozícii biologiká na liečbu nosových polypov?
V súčasnosti sú vo fáze III štúdie o liečbe nosových polypov monoklonálnymi protilátkami traja hlavní biologici:
• Anti IL-5 receptor mepolizumab
• Anti-IL-4 receptor alfa dupilumab
Všetky tri prípravy ukazujú veľmi dobré výsledky. Práve sme publikovali biologickú štúdiu o pacientoch, ktorí napriek liečbe topickými kortikosteroidmi trpeli opakovanými eozinofilnými nosovými polypmi. Potreba chirurgického zákroku u týchto pacientov sa pri liečbe anti-IL5 významne znížila. 2)
Očakávame výsledky štúdií fázy III pre rok 2018 a indikáciu pre rok 2019 a až potom môžu byť liečení pacienti s nazálnymi polypmi.
Ak by sa tieto tri lieky mohli od roku 2018 používať na liečbu nosových polypov?
Je potrebné povedať, že ani biologické lieky sa nepoužívajú u každého pacienta s astmou, existujú tu „selekčné mechanizmy“. Biologické lieky sa preto na liečbu astmy používajú iba vtedy, ak je astma závažná a ak všetky ostatné terapie nedokázali zvládnuť príznaky.
Tieto „výberové mechanizmy“ sa použijú aj na nosové polypy, otázkou je iba to, v akej podobe. Je mysliteľné, že použitie biologických látok pre nosové polypy môže byť spojené s určitým počtom predchádzajúcich operácií alebo so sprievodnou astmou. Obmedzenia ešte neboli stanovené, ale budú existovať, pretože biologické terapie sú drahé.
Ak by sa biologické lieky použili skôr, ušetrilo by to pacientom veľa nosových polypov ...
Z vlastnej skúsenosti viem, že pacienti by vždy uprednostnili terapiu, ktorá im ušetrí operáciu. V prípade nosových polypov je ďalšou komplikáciou to, že prinajmenšom operácie, ktoré sú v dnešnej dobe stále veľmi bežné, neprinášajú dlho očakávaný úspech; tu je určite potrebné prehodnotiť.
Operácia Draf III je však veľmi rozsiahlym opatrením a tiež veľkým úsilím pre chirurga. Aj po viac ako 10 000 operáciách a pri veľkej rutine potrebujem na „reštart“ asi 2,5 hodiny. Na „normálnu“ operáciu sínusov však potrebujete podstatne menej času. Podľa toho sa na operáciu Draf III špecializuje iba niekoľko kliník a tu potrebujete alternatívy pre pacientov, o ktorých sa inak nemožno starať a ktorí by nemali byť schopní dosiahnuť nezávislosť od steroidov pomocou terapie.
Do akej miery je možné predvídať, aké udržateľné sú biologické terapie pri liečbe nosových polypov?
Samozrejme, človek má skúsenosti s liečbou astmy, kde sa protilátky používajú už dlho, a v niektorých prípadoch aj s neurodermatitídou. Zistilo sa, že najmä pacienti s astmou a nosovými polypmi majú prospech z biologických liekov, pretože sa zlepšujú nielen príznaky astmy, ale aj nosové polypy. Z našich skúseností s liečbou astmy tiež vieme veľa o vedľajších účinkoch, pretože údaje o vedľajších účinkoch pre monoklonálne protilátky sú vždy rovnaké, bez ohľadu na indikáciu.
Existujú nejaké nežiaduce vedľajšie účinky s monoklonálnymi protilátkami? Ak áno, ktoré?
Našťastie zatiaľ nie a napríklad omalizumab sa používa veľmi intenzívne. Existovali obavy, že by mohlo dôjsť k anafylaktickým reakciám, ale je to tak veľmi zriedka. Občas sa vyskytli obavy, že by omalizumab mohol viesť k častejšiemu výskytu nádorov, a takisto tento strach teraz veľká štúdia vylúčila. Určite neexistujú dlhodobé skúsenosti so všetkými biologickými látkami, ale doteraz sa preukázalo, že monoklonálne protilátky sú prekvapivo tolerovateľné.
V našich vlastných štúdiách sme zaznamenali prípady nazofaryngitídy, ktorá je podobná bežnému nachladnutiu. V niektorých prípadoch malo miesto vpichu, zvyčajne monoklonálne protilátky podané subkutánne alebo intravenózne, mierne reakcie a u niektorých pacientov boli hlásené bolesti hlavy.
Vedľajšie účinky sú teda veľmi mierne a v súčasnosti nie sú dôvodom na obavy. V porovnaní s tým klasické terapie steroidmi vedú k výrazne silnejším vedľajším účinkom a komplikácie počas operácie môžu tiež spôsobiť výrazne silnejšie vedľajšie účinky.
Pokiaľ ide o náklady na biológiu: Existuje perspektíva, že by biologické terapie mohli v budúcnosti zlacnieť?
Tu sa dá len špekulovať. Konkurencia sa určite zvýši, pretože na trh prichádza s protilátkami niekoľko výrobcov. Zákon o reforme trhu s liekmi (AMNOG) v Nemecku bude mať určite tiež cenovo regulačný účinok na biologické látky, takže budú existovať regulačné mechanizmy. Ďalší, možno lacnejší, prístup je navyše v počiatočných blokoch.
Spomenuli ste, že okrem biologických látok sú v počiatočných blokoch už ďalšie nové terapeutické prístupy ....
V súčasnosti existuje veľmi intenzívny výskum možností, ako dosiahnuť niečo podobné inými spôsobmi ako monoklonálnymi protilátkami, t. J. Napadnutím zápalu.
Existujú napríklad publikácie o výskume DNAzymu, enzýmu, ktorý zabraňuje reakcii typu 2. 3) Sú to malé molekuly, ktoré je možné aplikovať priamo na nosnú sliznicu. Okrem monoklonálnych protilátok existujú aj ďalšie sľubné terapeutické prístupy, ktoré, ako som už povedal, začínajú aj zápalom.
Existujú aj prístupy k mikrobiómu nosových slizníc. Napríklad skúmame baktérie, s ktorými sa manipuluje tak, že sú schopné aktívne vyrábať určité lieky. To by bol tiež oveľa nákladovo efektívnejší prístup. V budúcnosti, keď hovoríme o piatich alebo viacerých rokoch, bude existovať veľké množstvo terapeutických prístupov, ktoré napádajú rovnaké patomechanizmy - veľmi vzrušujúci vývoj.
V budúcnosti teda bude „veľa spôsobov, ako sa dostať do Ríma“ na liečbu nosových polypov?
Základným poznatkom je, že teraz vieme, že imunitná odpoveď sprostredkovaná Th2 je rozhodujúca pri vývoji nosových polypov. Rozhodujúcim faktorom pre monoklonálne protilátky je „proof of concept“, čo znamená, že po prvýkrát pochopíme mechanizmy, ktoré stoja za vznikom zápalu, a dokážeme účinnosť liečby.
Teraz vieme, že napríklad anti-IgE napáda zápal a prečo je skóre polyp u pacientov s nazálnym polypom výrazne znížené. Na základe týchto poznatkov je možné skúmať iba to, či je možné na zápal útočiť aj inými spôsobmi, alebo či je možné podobné mechanizmy dosiahnuť pomocou iných mechanizmov. Lokálna aplikácia účinnej látky, miniaturizácia protilátok prostredníctvom nanočastíc - to sú všetko nové prístupy k inovatívnym terapiám a možné alternatívy ku klasickej liečbe nosových polypov kortizónom a operácie - nová doba pre pacientov.