Nové možnosti terapie - súbežná infekcia hepatitídou - aktualizácia • praktického lekára online
Rôznym formám vírusovej hepatitídy sa dnes dá buď pomocou očkovania vyhnúť, účinne ich kontrolovať alebo dokonca liečiť. Koinfekcia HBV/HDV je však naďalej obávaná, pretože môže viesť k chronickej hepatitíde B a viesť k cirhóze pečene. Tento článok predstavuje nové možnosti liečby - vrátane kombinovaných terapií s použitím nových antivírusových liekov a osvedčeného peginterferónu alfa.
Cirhóza pečene bola zistená ultrazvukom a prechodná elastografia (FibroScan) ukázala hodnotu pre elasticitu pečene 16 kPa, čo tiež zodpovedá cirhotickej prestavbe pečene.
V priebehu súčasných laboratórnych testov boli detegovateľné zvýšené transaminázy (GPT 230 U/l, GOT 205 U/l), HBV-DNA bola pod detekčným limitom, čím bolo vylúčené zlyhanie terapie doteraz vykonávanej liečby hepatitídou B.
Avšak test na anti-HDV potom ukázal pozitívny výsledok, HDV-RNA bola detegovateľná pri 1 750 000 IU/ml. Prvýkrát tak bolo možné stanoviť diagnózu chronickej koinfekcie HBV/HDV. Diskutovalo sa o možnostiach a potrebách antivírusových terapií proti hepatitíde D.
Spoločná infekcia vírusom hepatitídy B (HBV) a vírusom hepatitídy delta (HDV) je najťažšou formou vírusovej hepatitídy na celom svete s približne 10 - 25 miliónmi súčasne infikovaných ľudí (pozri kazuistiku) [1]. Aktuálna metaanalýza preukázala prevalenciu HDV až u 1% svetovej populácie [2], ale chýbajú spoľahlivé údaje o globálnej prevalencii HDV. Predpokladá sa, že je to vyššie v rizikových skupinách, ako sú ľudia infikovaní HIV.
Veľmi skoré štúdie z 80. a 90. rokov naznačili, že infekcia vírusom hepatitídy D môže často viesť k cirhóze a dekompenzácii pečene, ako aj k hepatocelulárnemu karcinómu (HCC) [3, 4].
Potvrdzujú to monocentrické štúdie za posledných desať rokov [5, 6]. To robí hepatitídu D najvážnejšou zo všetkých chronických vírusových hepatitíd. Štúdie s pacientmi súčasne infikovanými HIV-HBV-HDV zistili, že replikácia HDV je nezávislým faktorom spojeným so zvýšenými komplikáciami súvisiacimi s ochorením pečene a zvýšenou úmrtnosťou z akýchkoľvek príčin [7].
Popísaných je osem geograficky rozdielne distribuovaných genotypov HDV [8]: Genotyp HDV 1 sa vyskytuje na celom svete, genotypy 2 a 4 hlavne na Ďalekom východe, genotyp 3 v severnej Južnej Amerike, genotypy 5 až 8 iba v Afrike [9].
Podľa nemeckých pokynov [10] sa diagnostika vírusu hepatitídy delta (HDV) odporúča u všetkých pacientov pozitívnych na HBsAg, a to tak v prípade novodiagnostikovanej infekcie HBV, ako aj pri absencii testovania na známu infekciu HBV. Detekcia akútnej, chronickej alebo predchádzajúcej infekcie HDV sa uskutočňuje stanovením anti-HDV protilátok ako skríningového testu. Pretože detekcia anti-HDV nerozlišuje medzi perzistentnou a uzdravenou hepatitídou D
rozlíšiť, je potrebné stanoviť HDV-RNA v krvi s pozitívnym anti-HDV. Chronický HDV je definovaný perzistenciou HDV RNA po dobu najmenej šiestich mesiacov. Okrem toho by sa u všetkých pacientov mala vyšetrovať aktivita pečene (GPT, GOT), parametre detoxikácie a syntézy pečene (bilirubín, INR), ako aj ukazovatele možnej portálnej hypertenzie (krvné doštičky). Pretože infekcia HDV môže tiež indukovať autoimunitu pečene, sú užitočné základné autoprotilátky (ANA, SLA, LKM) a kvantitatívne stanovenie celkového IgG.
Antivírusová terapia súbežnej infekcie HBV/HDV
Interferón alfa (IFNα)
Na liečbu chronickej hepatitídy delta je v súčasnosti k dispozícii iba pegylovaný interferón alfa (PEG-IFNα), s ktorým je možné dosiahnuť mieru odpovede na potlačenie HDV-RNA 25 - 40% [11, 12].
Zlepšená prognóza je však spojená s úspešnou antivírusovou terapiou [6, 13], a preto sa všeobecne odporúča pokus o liečbu. Týmto spôsobom je možné v jednotlivých prípadoch potlačiť nielen HDV RNA, ale aj sérologické hojenie hepatitídy B so stratou HBsAg. Ani predĺžené trvanie liečby PEG-IFNa
Po dobu 96 týždňov viedlo pridanie tenofovir-dizoproxilfumarátu (TDF) k významne lepšej miere odpovede vo veľkej nemeckej štúdii [14]. Okrem toho môže byť antivírusová liečba PEG-IFNa niekedy spojená so závažnými vedľajšími účinkami. Ďalej s pokročilou cirhózou pečene často existuje kontraindikácia terapeutického použitia interferónu.
IFNα sa používa na antivírusovú liečbu chronickej hepatitídy delta od 80. rokov. PEG-IFNa sa podáva ako subkutánna injekcia raz týždenne a môže sa spájať s rôznymi vedľajšími účinkami, ako sú závažné príznaky chrípky alebo depresia. Väčšina pacientov nemôže byť liečená PEG-IFNα kvôli kontraindikáciám, ako je výrazná trombocytopénia alebo autoimunitné ochorenia [15]. Všeobecne by sa však mali používať aj u pacientov, ktorí nemajú žiadne kontraindikácie pre liečbu interferónom. Niekoľko štúdií ukazuje, že supresia alebo iba redukcia HDV-RNA je spojená s lepším klinickým dlhodobým priebehom [6, 16]. Tolerancia PEG-IFNa je obzvlášť problematická v prípade pokročilej fibrotickej remodelácie pečene. Interferón je kontraindikovaný pri dekompenzovanej cirhóze. Liečba infekcie HDV často nie je možná u pacientov, ktorí to najviac potrebujú.
Potlačenie replikácie HDV na konci liečby interferónom neznamená, že sa infekcia HDV zahojí po celý život. Dlhodobé observačné štúdie hlásili neskoré relapsy po 24. týždni po ukončení antivírusovej liečby [17]. Trvanie liečby terapiou HDV na báze interferónu bolo vo väčšine štúdií jeden rok. Posledné prieskumy ukazujú, že ani predĺžená antivírusová liečba počas 96 týždňov nevedie k vyššej miere virologickej odpovede [18, 19]. Súčasné pokyny odporúčajú 48-týždňovú liečbu PEG-IFNα pre deltu chronickej hepatitídy [20]. Dlhšie trvanie liečby sa odporúča iba vtedy, ak klesne kvantitatívna hladina HBsAg a strata HBsAg je reálnou možnosťou, čo sa bohužiaľ stáva zriedka.
Inhibítory HBV polymerázy
Inhibítory HBV polymerázy/analógy nukleových (t) ide (NA) inhibujú replikáciu HBV, ale nevykazujú priamu antivírusovú aktivitu na replikáciu HDV. Pri chronickej hepatitíde delta sa použilo niekoľko kombinácií interferónov s NA, napríklad kombinácie s ribavirínom [21], lamivudínom [22], adefovirom [12] a tenofovirom [18]. Ako sa dalo očakávať, žiadne z antivírusových liekov nevykazovalo žiadnu významnú aktivitu na replikáciu HDV RNA. Štúdie zo Španielska však ukazujú, že dlhodobá monoterapia silnými antivírusovými liekmi na liečbu hepatitídy B môže viesť k zníženiu HDV RNA a dokonca k zníženiu HBsAg u niektorých pacientov s infekciou HIV/HDV [23, 24].
Toto sa potvrdilo iba u jednotlivých pacientov vo švajčiarskej kohorte HIV [25].
V klinickej praxi sú pacienti s hepatitídou delta, ktorí už majú cirhózu pečene, často liečení analógmi nukleotidov (t) ide, aby sa potlačila zvyšková replikácia HBV. Inhibítory HBV polymerázy sa neodporúčajú u necirhotických pacientov s HDV bez prítomnosti infekcie HIV [20]. Podľa nemeckých pokynov by sa mali používať analógy nukleotidov (t) ide, ak existuje indikácia na liečbu hepatitídy B, t.j. H. ak je HBV-DNA vyššia ako 2 000 IU/ml a/alebo ak existuje dôkaz o významnej fibrotickej prestavbe pečene. Pretože hladiny HBV-DNA aj HDV-RNA môžu časom kolísať [16, 26], mali by sa pravidelne kontrolovať HBV-DNA a HDV-RNA.
Nové antivírusové terapie pre koinfekciu HBV/HDV
Myrcludex B (Bulevirtide)
Kombinovaná liečba Myrcludexom B s PEG-IFNa-2a bola použitá pre Myrcludex B v inej multicentrickej štúdii fázy II (MYR203)
testované v kombinácii s PEG-IFNa-2a pri delte chronickej hepatitídy [30]. 60 pacientov dostávalo počas 48 týždňov buď 180 ug PEG-IFNa alebo 2 mg Myrcludexu plus PEG-IFNa, 5 mg Myrcludexu plus PEG-IFNa alebo 2 mg Myrcludexu. Medián poklesu HDV-RNA-log bol vyšší v skupine kombinovaných terapií v porovnaní so skupinou pacientov s monoterapiou PEG-IFNα alebo 2 mg Myrcludexu. 53,3% pacientov, ktorí dostávali 2 mg Myrcludexu v kombinácii s PEG-IFNa, a 26,7% pacientov, ktorí dostávali 5 mg Myrcludexu v kombinácii s PEG-IFNa, bolo negatívnych na HDV-RNA 24 týždňov po ukončení liečby. Väčšina mala v týchto dvoch štúdiách a po ukončení antivírusovej liečby rebound HDV RNA. Je možné, že v budúcnosti bude potrebné predĺžené trvanie liečby, aby sa trvale negovala HDV-RNA, ktorá sa v súčasnosti skúma v štúdiách fázy III. Ukázalo sa tiež, že iba kombinovaná terapia s PEG-IFNa viedla k zníženiu HBsAg. Monoterapia Myrcludexom B ani tu nevykázala žiadny účinok na HBsAg. Schválenie lieku Myrcludex B sa pre Nemecko očakáva na jeseň 2020.
Inhibítor prenylácie lonafarnib
Lonafarnib je perorálne aktívny inhibítor farnezyltransferázy. V prvej štúdii u človeka sa podával v dvoch dávkach (100 mg dvakrát denne alebo 200 mg dvakrát denne) oproti placebu počas 28 dní u 14 pacientov s deltou chronickej hepatitídy [31]. Obidve skupiny s dávkou vykazovali významne väčší pokles HDV RNA ako skupina s placebom. Lonafarnib nemal v priebehu monoterapie žiadny účinok na HBsAg. U niektorých pacientov sa však HBV DNA počas antivírusovej liečby zvýšila. To naznačuje, že druhá sa môže zvýšiť, keď je potlačená replikácia HDV RNA. Najbežnejšie vedľajšie účinky lonafarnibu boli gastrointestinálneho charakteru, ako sú hnačky, nevoľnosť, vracanie a strata hmotnosti.
V nasledujúcich štúdiách fázy II bol lonafarnib použitý ako monoterapia v kombinácii s ritonavirom ako posilňovacou látkou a v kombinácii s PEG-IFNα. Výsledky ukázali: Kombinovaná terapia nízkou dávkou lonafarnibu s ritonavirom alebo PEG-IFNα bola lepšia ako monoterapia vysokými dávkami lonafarnibu z hľadiska vírusovej účinnosti a tolerancie [32]. LOWR HDV-2 [33], ktorého cieľom bolo nájsť optimálny terapeutický režim z hľadiska účinnosti a tolerancie, preukázal prevahu trojitého režimu 50 mg lonafarnibu s ritonavirom ako posilňovacou látkou a PEG-IFNα. V štúdii zvyšovania dávky LOWR HDV-4 [34] boli dávky lieku 50, 75 a 100 mg
Lonafarnib podávaný v kombinácii s ritonavirom 100 mg. Po 24 týždňoch antivírusovej liečby malo šesť z 21 pacientov (29%) HDV-RNA → literatúra
Konflikt záujmov: Autor nedeklaroval žiadne.
Publikované v: Praktický lekár, 2020; 42 (16) strany 42-47