Nové profylaxie a terapeutické prístupy indukované chemoterapiou založené na patomechanizmoch

1 Z kliniky vnútorného lekárstva, interná klinika IV Onkológia/hematológia/hemostaseológia (riaditeľ: prof. Dr. Hans Joachim Schmoll) Univerzity Martina Luthera v Halle-Wittenberg, nová profylaxia založená na patomechanizme a terapeutické prístupy k zvracaniu vyvolanému chemoterapiou Habilitácia na dosiahnutie akademického titulu Dr. med. habil. predstavil lekárskej fakulte Univerzity Martina Luthera Halle-Wittenberg Dr. med. Karin Luise Johanna Jordan narodená v Hildesheime Recenzentka: 1. Prof. Dr. Wilfried Mau, Univerzita v Halle 2. Prof. Dr. Reinhard Andressen, Univerzita v Regensburgu 3. Prof. Dr. Anthony D. Ho, Heidelberg University

terapeutické

5 4.4.1 Metoklopramid v oneskorenej fáze zvracania so stredne emetogénnou chemoterapiou Dávkovanie a vedľajšie účinky metoklopramidu Iné antiemetiká Klasické neuroleptiká Atypické neuroleptiká Olanzapín Benzodiazepíny Antihistaminiká Antiemetická profylaxia a terapia, štandardný praktický prístup Profylaxia emutogénnej strednej chemoterapie Vysoko emulovaná chemoterapia Minimálne emetogénna chemoterapia Profylaxia oneskoreného zvracania Vysoko emetogénna chemoterapia Stredne emetogénna chemoterapia Nízka a minimálne emetogénna chemoterapia Liečba očakávaného zvracania Liečba pri neadekvátnej antiemetickej účinnosti Antiemetická profylaxia pre viacdňovú chemoterapiu Antiemetická profylaxia pre vysokodávkovú chemoterapiu Zoznam súčasných antiemetických postupov Originálne dielo habilitačným prácam dizertačné práce vysvetlenie životopisu vďaka

7 Terapia bolesti Nutričná terapia Založenie a starostlivosť o venózne prístupy Starostlivosť o pokožku a sliznice (cytoprotekcia) v prípade ožarovania alebo chemoterapie Psychosociálna starostlivosť o pacienta a jeho príbuzných Terapia a profylaxia únavy Rehabilitácia Podporná terapia sa riadi koncepciou holistického pohľadu na osobu trpiacu nádorom. Na pacienta by sa nemalo pozerať len ako na osobu, ktorej sa v dôsledku terapie zmenšil nádor, ale v celkovom koncepte liečby je potrebné zohľadniť aj jeho individuálne potreby. Liečba malígnych chorôb môže byť preto efektívna a rozumná, iba ak sa primerane použijú sprievodné podporné opatrenia. Prevencia chemoterapie vyvolanej nevoľnosti a zvracania je jednou z najdôležitejších zložiek podpornej liečby. Tieto nežiaduce účinky pociťujú pacienti ako zvlášť znepokojujúce (tabuľka 1). Optimálna antiemetická profylaxia nielen zlepšuje kvalitu života pacienta, ale má aj rozhodujúci vplyv na úspešnosť protinádorovej liečby tým, že zabraňuje nežiaducim oneskoreniam alebo prerušeniu liečby. 7.

15 4a (ľavý obrázok) je zobrazená. Sedem transmembránových podjednotiek zobrazených na obrázku 4b ukazuje väzobné miesta (červené) pre NK1RA (šípka) v inom znázornení. Je zaujímavé, že tieto väzbové miesta pre NK1RA ležia hlbšie v transmembránových štruktúrach. z obrázku 4: Receptor neurokinínu 1 (zelené krúžky označujú väzbové miesta látky P), modifikované podľa (Hokfelt a kol., 2001) NK1 receptory sa nachádzajú hlavne v CNS, ale vyskytujú sa aj v gastrointestinálnom trakte (Diemunsch a Grelot, 2000; Hokfelt a kol.) ., 2001). Pre zobrazenie receptorov neurokinínu 1 v PET bol vyvinutý špeciálny indikátor nazývaný SPARQ (kvantifikátor antagonistického receptora látky P) (Del Rosario et al., 1993). Tento indikátor má vysokú afinitu k receptoru NK1, nízku nešpecifickú väzbovú kapacitu a dobrú penetráciu cez hematoencefalickú bariéru. Obrázok 5 zobrazuje väzbovú stopu k receptorom NK1 v mozgu zdravého mužského testovaného človeka pred (ľavý obrázok) a po (pravý obrázok) podaním aprepitantu NK1RA (ľavý obrázok) (Bergstrom et al., 2004). Aprepitant je schopný obsadzovať viac ako 90% receptorov NK1 (Duffy et al., 2002). 15

18 Aferenti z limbického systému spánkového laloku, najmä amygdala (napr. Znechutenie, nepríjemný zápach) Vestibulárne aferenty (polysenzorický nesúlad v prípade nerovnováhy vizuálnych, vestibulárnych a somatosenzorických excitácií, napr. Morská choroba, vertigo) Imunohistochemické znázornenie enterochromafínových buniek (čierne ) v tenkom čreve Obrázok 6: Štruktúry zapojené do zvracacieho reflexu spôsobeného cytostatikami, upravené podľa (Hesketh, 2008) AP: Plocha postrema, NTS: Nucleus tractus solitarii, 5HT: 5-hydroxytryptamín 18

20 5HIAA 5HIAA/kreatinínový čas (h) Obrázok 7: Vylučovanie serotonínového metabolitu 5HIAA po jednom dni liečby cisplatinou 5HIAA: 5HydroxyIndoleactová kyselina 2,5 Patofyziológia predpokladaného zvracania vyvolaného chemoterapiou Pretože látky nie sú zapojené do procesu predvídaného zvracania v správnom zmysle slova . Presné patomechanizmy sú stále nejasné. Toto psychologicky vyvolané, naučené zvracanie sa môže vyskytnúť pred, počas aj po chemoterapii. Hlavnou príčinou je nedostatočná profylaxia zvracania v predchádzajúcich cykloch chemoterapie (Aapro a kol., 2005; Jordan a kol., 2005a; Morrow a kol., 1998). 2.6 Ďalšie patomechanizmy zvracania vyvolaného chemoterapiou Okrem serotonínu a látky P sa zdá, že pri vývoji nevoľnosti a zvracania zohrávajú určitú, aj keď vedľajšiu úlohu, aj ďalšie prenášače (Gralla, 1992a; Gralla, 1998). Stimulácia dopaminergných receptorov chemoreceptorovej spúšťacej zóny apomorfínom má 20. stimuláciu

22 Ale katecholamíny môžu tiež prispievať k zvracaniu vyvolanému cytostatikami. V pokusoch na zvieratách priama stimulácia 2 receptorov v spúšťacej zóne chemoreceptora viedla k zvracaniu. Dopamínom vyvolané zvracanie je možné znížiť pomocou antagonistov receptora 1/2 (Gralla, 1983; Hesketh, 2008). Či je klinicky zanedbateľný antiemetický účinok kanabinoidov pri stredne silnej až vysoko emetogénnej chemoterapii založený na inhibícii uvoľňovania norepinefrínu sprostredkovanej kanabinoidnými receptormi, nebolo doteraz jednoznačne objasnené. Nie je tiež jasné, ako je sprostredkovaný vysoký antiemetický účinok glukokortikoidov. Okrem fyziologického deficitu kortikoidov, inhibície syntézy prostaglandínov, stabilizácie membrány a redukcie bunkového mozgového edému sa diskutuje aj o modulačnom účinku na expresiu 5HT3 receptora (Grunberg, 2007). Zdá sa, že histamín a acetylcholín majú podriadený alebo iba nepriamy vplyv na uvoľňovanie bunkového serotonínu (Herrstedt, 2004). Napríklad antagonisty receptora histamínu a parasympatolytiká sú ťažko účinné v prípade nevoľnosti a zvracania vyvolaných cytostatikami. 22