Novinka na trhu Agomelatine, Prasugrel a Sapropterin PZ - Farmaceutické noviny
Akútny koronárny syndróm
Akútny koronárny syndróm (ACS) je skupina chorôb, ktorá zahŕňa nestabilnú angínu pectoris a infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST alebo bez nej. Typicky sú u pacientov s AKS koronárne artérie, ktoré dodávajú kyslík do srdcového svalu, zúžené alebo upchaté troskami, čo významne obmedzuje prietok krvi do srdca. V závažných prípadoch môže navyše krvná zrazenina čiastočne alebo úplne upchať koronárnu artériu a prerušiť prívod krvi. V mnohých prípadoch títo pacienti podstúpia zákrok katétra. Toto je chirurgický zákrok, ktorý otvára zúžené koronárne tepny. Vo väčšine prípadov je tiež zavedený koronárny stent, ktorý slúži na udržanie otvorených krvných ciev a na ich podporu. Po operácii sa na prevenciu aterotrombotických príhod používajú inhibítory agregácie krvných doštičiek, ako je klopidogrel a novšie prasugrel.
Odporúčaná začiatočná dávka je 60 mg prasugrelu (nasycovacia dávka). Potom pokračuje udržiavacia dávka 10 mg jedenkrát denne. Filmom obalené tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Avšak s nasycovacou dávkou sa najrýchlejší nástup účinku dosiahne, ak sa filmom obalené tablety užijú nalačno. Odporúča sa doba liečby jeden rok. Pacienti, ktorí užívajú prasugrel, musia tiež užívať 75 až 325 mg ASA denne.
Rovnako ako klopidogrel, aj prasugrel je proliečivo. Po perorálnom podaní nie je východisková látka v plazme zistiteľná. Rýchlo sa hydrolyzuje v čreve na tienolaktón a potom sa pomocou enzýmov cytochrómu P450 premieňa na aktívny metabolit. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne do 30 minút. Izoenzýmy CYP3A4 a CYP2B6 sa primárne podieľajú na metabolizme. Naproti tomu izoenzýmy CYP2C9 a CYP2C19 majú iba podradnú úlohu. To je dôležité z toho dôvodu, že CYP2C19 je v súčasnosti predmetom mnohých diskusií týkajúcich sa interakcie klopidogrelu a omeprazolu. Toto je zodpovedné za znížený kardioprotektívny účinok klopidogrelu pri súčasnej liečbe. CYP2C19 je tiež exprimovaný polymorfne. To znamená, že enzým je geneticky určený až u 30 percent belochov, a to nielen alebo iba so zníženou aktivitou (CYP2C19 * 2). U týchto takzvaných slabých metabolizérov sa dá očakávať znížená účinnosť klopidogrelu. Vzhľadom na rozdielnu metabolickú cestu by tu mohol mať prasugrel výhodu.
Farmakologicky obidve liečivá pôsobia ako antagonisty adenozíndifosfátového receptora P2Y12 na povrchu krvných doštičiek a tým inhibujú agregáciu. V hlavnej štúdii TRITON-TIMI 38 bol prasugrel schopný predchádzať kardiovaskulárnym príhodám lepšie ako klopidogrel; súčasne však zvýšilo riziko smrteľných komplikácií krvácania. Do štúdie bolo zaradených 13 608 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, ktorí podstúpili perkutánny koronárny zákrok. Dostávali buď prasugrel (60 mg, potom 10 mg denne) alebo klopidogrel (300 mg, potom 75 mg denne). Všetci pacienti tiež užívali nízkodávkovú ASA. Priemerná doba liečby bola 14,5 mesiaca. Primárny cieľový ukazovateľ bol definovaný ako pokles celkového počtu kardiovaskulárnych úmrtí, srdcových infarktov a mozgových príhod.
Prasugrel významne znížil celkový počet kardiovaskulárnych úmrtí, srdcových infarktov a mozgových príhod (9,4% pre prasugrel oproti 11,5% pre klopidogrel). Najbežnejšie vedľajšie účinky boli anémia, hematóm, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, vyrážka, hematúria a krvácanie a podliatiny v mieste vpichu ihly.
Závažné komplikácie krvácania však boli častejšie u prasugrelu (2,2%) (1,7% klopidogrelu). Zvýšené riziko krvácania sa najviac prejavilo v nasledujúcich troch skupinách: pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 60 kg, pacienti vo veku 75 rokov alebo starší a pacienti, ktorí už prekonali prechodné ischemické záchvaty (TIA) alebo cievnu mozgovú príhodu. Preto sa u pacientov s hmotnosťou do 60 kg odporúča udržiavacia dávka 5 mg namiesto 10 mg. Neexistujú žiadne odporúčania pre pacientov vo veku 75 rokov a starších. Ak je v tejto vekovej skupine nevyhnutná liečba, mala by sa tu predpísať aj udržiavacia dávka 5 mg. Pacienti s anamnézou TIA alebo cievnej mozgovej príhody by nemali byť liečení prasugrelom. V tejto súvislosti je výrobca tiež povinný licenčným orgánom poskytnúť predpisujúcim lekárom pokrokové školiace materiály. Okrem informácií o bezpečnom predpísaní lieku tieto obsahujú napríklad aj poznámku, že prasugrel sa neodporúča osobám starším ako 75 rokov.
Sapropterín
So sapropterínom (tablety Kuvan ® 100 mg na prípravu perorálneho roztoku, Merck KGaA) sa na trh dostalo liečivo na ojedinelé ochorenia na perorálnu liečbu hyperfenylalanínémie (HPA) u pacientov s fenylketonúriou (PKU) alebo s nedostatkom tetrahydrobiopterínu (BH4) ( Klinický obraz je uvedený v rámčeku). Je to prvá schválená možnosť farmakologickej liečby tohto ochorenia v Európe. Sapropterín je schválený iba pre pacientov (v prípade PKU od štyroch rokov), u ktorých sa preukázalo, že reagujú na liečbu sapropterínom. Podľa výrobcu je to 20 až 50 percent všetkých pacientov s PKU a takmer všetkých pacientov s nedostatkom BH4.
Hyperfenylalanínémia
Poruchy metabolizmu fenylalanínu môžu viesť k abnormálne vysokej hladine tejto aminokyseliny v krvi. Jeden potom hovorí o hyperfenylalanínémii (HPA). Príčinou sú zvyčajne dve vrodené metabolické poruchy, fenylketonúria (PKU) a nedostatok tetrahydrobiopterínu (BH4). V EÚ je asi 35 000 pacientov s diagnostikovanou HPA z dôvodu nedostatku PKU alebo BH4. Posledná menovaná je extrémne zriedkavá. Odhaduje sa, že nedostatok BH4 je príčinou HPA v 1 až 2 percentách všetkých prípadov.
PKU je spôsobený nedostatkom enzýmu fenylalanínhydroxylázy (PAH). PAH sú potrebné pre metabolizmus fenylalanínu, ktorý sa nachádza v potravinách obsahujúcich bielkoviny. Ak aktívny enzým nie je prítomný v dostatočnom množstve, hladiny fenylalanínu v krvi a mozgu stúpajú na neobvykle vysoké hladiny. To vedie k množstvu komplikácií vrátane veľkého oneskorenia vývoja a poškodenia mozgu, duševných chorôb, kŕčov a svalových chvení a kognitívnych porúch. Jedinou liečbou, ktorá je v súčasnosti k dispozícii pre pacientov s PKU, je extrémne obmedzujúca strava. To obmedzuje konzumáciu potravín s vysokou koncentráciou fenylalanínu, ako sú mäso, ryby, mliečne výrobky a orechy.
BH4 je dôležitým kofaktorom pre PAH. Preto nedostatok BH4 zhoršuje aktivitu PAH. To vedie k biochemickej situácii podobnej situácii s PKU, pričom HPA je výsledkom nedostatočnej premeny fenylalanínu na aminokyselinu tyrozín. Pretože BH4 je tiež kofaktorom pre enzýmy tyrozínhydroxyláza a tryptofánhydroxyláza, nedostatok BH4 tiež spôsobuje nedostatok následných neurotransmiterových produktov aminokyselín tyrozínu a tryptofánu, vrátane katecholamínov a serotonínu. Diéta navrhnutá na obmedzenie príjmu bielkovín alebo fenylalanínu v jedle nie je pri liečbe BH4 často nevyhnutná. Pretože však BH4 neprechádza cez hematoencefalickú bariéru, môže byť nevyhnutná súčasná liečba prekurzormi neurotransmiterov, t.j. L-dopou a 5-hydroxytryptofánom, aby sa zvýšili koncentrácie substrátu pre syntézu neurotransmiterov v CNS.
Sapropterín je synteticky vyrobená kópia BH4. V PKU látka účinkuje zvyšovaním aktivity defektného enzýmu fenylalanínhydroxylázy a pri deficite BH4 nahrádza chýbajúci kofaktor. To umožňuje opätovnú produkciu tyrozínu z aminokyseliny fenylalanín. Výsledkom je, že hladina fenylalanínu v krvi klesá.
Zvyčajná začiatočná dávka pre PKU je 10 mg na kilogram telesnej hmotnosti jedenkrát denne a pre nedostatok BH4 2 až 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti jedenkrát denne. Po jednom týždni možno dávku zvýšiť až na 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne, ak pacient nereaguje na liečbu. Uspokojivou odpoveďou je pokles hladiny fenylalanínu v krvi najmenej o 30 percent alebo na hodnotu individuálne stanovenú lekárom. Ak sa tento cieľ dosiahne do jedného mesiaca, pacient je klasifikovaný ako „respondent“ a v liečbe je možné pokračovať natrvalo.
Produkt sa vždy užíva s jedlom v rovnakom dennom čase, najlepšie ráno. Pacient musí tablety pred užitím rozpustiť v pohári vody. Toto môže trvať niekoľko minúť. Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne tri až štyri hodiny po hladovaní. Rýchlosť a rozsah absorpcie sapropterínu sú vyššie po jedle s vysokým obsahom tukov a kalórií, čo v priemere vedie k 40 až 85 percentám vyšších maximálnych hladín v krvi, ktoré sa dosahujú štyri až päť hodín po požití.
Lekárnici majú informovať pacientov, že kapsulu s vysušovadlom vo fľaši sa nesmie prehltnúť. Okrem toho musia pacienti napriek liečbe sapropterínom aj naďalej dodržiavať diétu s nízkym obsahom fenylalanínu a pravidelne absolvovať klinické vyšetrenia.
Pretože inhibítory dihydrofolátreduktázy ako metotrexát a trimetoprim môžu ovplyvňovať metabolizmus BH4, pri súbežnom užívaní sapropterínu je potrebná opatrnosť. BH4 je kofaktorom NO syntetázy. Z tohto dôvodu sa vyžaduje ostražitosť aj pri použití systémových alebo lokálnych látok, ktoré spôsobujú vazodilatáciu ovplyvnením odbúravania oxidu dusnatého (NO) alebo jeho účinkov. To platí pre klasických donorov NO, ako sú glyceroltrinitrát, izosorbid dinitrát (ISDN), nitroprusid sodný a molsidomín, ako aj inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (inhibítory PDE-5) a minoxidil. Pretože to môže viesť k zvýšenej excitabilite a podráždenosti, odporúča sa opatrnosť aj pri súčasnom užívaní L-Dopa a sapropterínu. To isté platí pre liečbu ľudí starších ako 65 rokov a tých, ktorí majú problémy s pečeňou alebo obličkami.
Registrácia sapropterínu je založená na údajoch z dvoch randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií fázy III u pacientov s HPA spôsobených PKU. Všetci pacienti, ktorí boli zahrnutí do štúdií, boli vopred identifikovaní ako respondéri. V prvej štúdii, ktorá zahŕňala 89 pacientov, bolo hlavným meradlom účinnosti pokles hladiny fenylalanínu v krvi počas šiestich týždňov. Zatiaľ čo hladiny fenylalanínu v krvi boli spočiatku okolo 867 mikromolov na liter (normálna hodnota okolo 60 mikromólov na liter), hladina fenylalanínu klesla po šiestich týždňoch s verumom o 236 mikromolov na liter a zvýšila sa o 3 mikromoly na liter pri placebe.
Hlavným meradlom účinnosti v druhej štúdii so 46 deťmi vo veku od štyroch do dvanástich rokov bola zmena množstva fenylalanínu, ktoré deti mohli prijímať, pričom sa hladina fenylalanínu v krvi udržiavala na cieľovej úrovni. Po desiatich týždňoch boli deti v skupine s verum schopné prijať v priemere o 17,5 mg fenylalanínu na kilogram telesnej hmotnosti viac denne; deti, ktoré dostávali placebo, mohli v porovnaní s tým užiť iba o 3,3 mg viac.
Pokiaľ ide o liečbu pacientov s extrémne zriedkavým nedostatkom BH4, výrobca uviedol výsledky štúdie z literatúry. Štúdie preukázali zlepšenie hladín fenylalanínu v krvi a ďalšie ukazovatele ochorenia u pacientov, ktorí užívali sapropterín.
Asi každý tretí pacient, ktorý v štúdiách dostával sapropterín, mal vedľajšie účinky. Najčastejšie hlásené bolesti hlavy a nádcha.