Novinky v hormonálnej liečbe rakoviny prsníka

Prvýkrát zverejnené: 4. apríla 2017

Redakčná skupina: MEDICHUB MEDIA

DVA: 10.26416/OnHe.38.1.2017.584

Abstrakt

Hormonálna liečba je jednou z kľúčových zložiek liečby rakoviny prsníka a používa sa v približne 70% prípadov. Aplikuje sa u pacientov exprimujúcich receptory nádorových hormónov (ER - estrogénový receptor a PGR - progesterónový receptor). Je možné, že HER2 (receptor 2 ľudského epiteliálneho rastového faktora) má vplyv na reakciu alebo rezistenciu na hormonálnu liečbu. Tento článok predstavuje hlavné triedy liekov používaných v hormonálnej liečbe a ich indikáciu, dosiahnuté zlepšenia a perspektívy výskumu do budúcnosti.

Zhrnutie

Hormonálna liečba je jednou zo základných zložiek liečby rakoviny prsníka a používa sa asi u 70% pacientov. Aplikuje sa na pacientov, u ktorých je v nádorovom tkanive zistená prítomnosť hormonálnych receptorov (ER - estrogénový receptor a PGR - progesterónový receptor). Stav HER2 (receptor 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor) môže tiež ovplyvniť reakciu a rezistenciu na hormonálnu liečbu. Článok si kladie za cieľ predstaviť hlavné triedy liekov používaných pri hormonálnej liečbe a hlavné indikácie, pokrok a vyhliadky do budúcnosti.

Hormóny sú molekuly, ktoré pôsobia ako chemickí poslovia v ľudskom tele. Ich hlavná cirkulujúca cesta je cez krvný obeh. Estrogén a progesterón sa tvoria vo vaječníkoch u žien pred menopauzou a v iných tkanivách vrátane tuku u žien po menopauze. Okrem svojej klasickej úlohy (ženské pohlavné znaky, tehotenstvo atď.) Sa podieľajú aj na raste približne 70% prípadov rakoviny prsníka (tiež známej ako rakoviny citlivé na hormóny). Nádorové bunky exprimujú určité receptory (pre estrogén - ER a progesterón - PR/Pgr), na ktoré sa viažu hormóny, a tak aktivujú kaskádu reakcií, ktoré menia expresiu génov, čo vedie k bunkovému rastu (1) .

Na stanovenie hormonálneho stavu je potrebné tkanivo z nádoru. Môže sa získať buď biopsiou, alebo chirurgickým zákrokom. Ak dôjde k lokálnemu alebo vzdialenému opakovaniu choroby, odporúča sa opätovné testovanie na stav hormonálnych a HER2 receptorov, pretože až u 25% pacientov sú viditeľné rôzne molekulárne profily, ktoré ovplyvňujú výber liečby a prognózu (2,3). .

Hlavné triedy hormonálnej terapie

Blokovanie funkcie vaječníkov - vaječníky sú hlavným miestom produkcie estrogénu u žien pred menopauzou. Blokovanie ich funkcie sa dá dosiahnuť buď chirurgickým odstránením vaječníkov, alebo ožarovaním (obidve sú definitívne metódy), alebo v súčasnosti najčastejšie používaným dočasným potlačením ich funkcie použitím agonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH) alebo hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LH- RH) agonisty. Príklady: goserelín a leuprolid.

Hlavnými vedľajšími účinkami týchto terapií sú úbytok kostnej hmoty, zmeny nálady, depresia a strata libida.

Blokovanie produkcie estrogénu - inhibítory aromatázy (AI) sa používajú na blokovanie produkcie estrogénov z tukov a iných tkanív. Môžu sa podávať samotné postmenopauzálnym ženám alebo v spojení s potlačením vaječníkov v premenopauzálnom prostredí. Príklady: anastrozol, letrozol - obidva dočasne deaktivujú enzým aromatázy (nesteroidný AI) - alebo exemestan, ktorý enzým inaktivuje natrvalo (steroidný AI).

Medzi hlavné vedľajšie účinky patrí: riziko srdcového infarktu, angíny pectoris, srdcového zlyhania a hypercholesterolémie, úbytok kostnej hmoty, bolesti kĺbov, zmeny nálady a depresia.

Blokovanie účinkov estrogénu - dva lieky blokujú účinok estrogénu na bunky nádoru prsníka.

Selektívny estrogénový receptormodulujúce látky (SERM): viažu sa na receptor, blokujú ho, čím zabraňujú väzbe estrogénu. Príklady: tamoxifén a toremifén. Pôsobia ako antagonisti v niektorých tkanivách (nádorové bunky) a agonisti v iných (maternica, kosť), čo ovplyvňuje ich bezpečnostný profil. Časté nežiaduce reakcie: riziko vzniku krvných zrazenín, najmä v pľúcach a nohách, mŕtvica, katarakta, rakovina endometria, úbytok kostnej hmoty u žien pred menopauzou.
Iné antiestrogénové lieky, ako fulvestrant: pôsobia podobne ako tamoxifén, ale bez agonistického účinku. Ďalej po naviazaní na estrogénový receptor ho naprogramujú na deštrukciu. To vysvetľuje lepší bezpečnostný profil a vedľajšie účinky: gastrointestinálne príznaky, zvýšené pečeňové funkčné testy, strata sily a bolesť (4 - 7) .

Ak vezmeme do úvahy anamnézu pacientov a inú liečbu, ktorú podstupujú, musíme byť pri interakciách opatrní. V prípade tamoxifénu je potrebná opatrnosť u pacientov liečených antidepresívami zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI), ako je paroxetín, ktorý inhibuje enzým CYP2D6. Spomaľujú metabolizmus tamoxifénu a znižujú jeho účinky. Je potrebné postupovať opatrne, pretože približne 25% z týchto pacientov trpí depresiou a lieči sa. K dispozícii sú bezpečnejšie alternatívy, ako je sertralín, venlafaxín alebo dokonca uvažovanie o zmene tamoxifénu s AI.

Prevencia. Štúdia STAR P-2 preukázala, že u žien s vysokým rizikom vzniku invazívneho karcinómu prsníka viedol tamoxifén užívaný po dobu 5 rokov k zníženiu rizika vzniku ochorenia o 50%. Rovnaká indikácia pre AI je stále predmetom vyšetrovania (8) .

neoadjuvant. Existuje niekoľko štúdií skúmajúcich túto možnosť, hlavne s použitím AI. Účelom je dosiahnuť zmenšenie nádoru, aby sa umožnil chirurgický zákrok šetriaci prsník. Aj keď existujú sľubné výsledky, v súčasnosti nie sú takéto terapie pre túto indikáciu schválené (9) .

Adjuvans. Niektoré štúdie ukazujú, že pacienti s pozitívnou hladinou ER (aj pri malom počte) majú úžitok z najmenej 5 rokov liečby. Novšie štúdie toto obdobie predlžujú na 7 alebo dokonca 10 rokov.

U premenopauzálnych pacientok s vysokým rizikom (mladý vek, vysoký nádor, postihnutie lymfatických uzlín) možno na základe výsledkov štúdií SOFT a TEXT zvážiť inhibítor aromatázy so súvisiacim potlačením vaječníkov alebo tamoxifén po dobu 5 rokov.

Existujú rôzne stratégie, ktoré zahŕňajú buď začatie liečby tamoxifénom po dobu 2 - 3 rokov, potom prechod na AI alebo tamoxifén na 5 rokov a prechod na ďalšie liečby, alebo začatie liečby AI plus potlačenie vaječníkov.

U pacientov po menopauze je štandardom starostlivosti IA najmenej 5 rokov (podľa niektorých autorov až 7 - 10 rokov) alebo tamoxifén/fulvestrant, ak dôjde k progresii alebo intolerancii. Pre pacientov s ER, PGR + a HER2 sú k dispozícii novšie možnosti (napríklad palbociklib).

Musíme si tiež uvedomiť profil nežiaducich reakcií. Pre tamoxifén, kardiovaskulárne riziko a rakovinu maternice (vyžadujúce každoročné echografické sledovanie), a pre AI, hlavne riziko pre zdravie kostí (ročný DEXA a doplnky vápnika, vitamín D a dokonca aj látky ako kyselina zoledrónová alebo denosumab) (10 - 14) ) .

metastatický. Endokrinná terapia je celkom dobre podporovaná, má tolerovateľné vedľajšie účinky a mala by sa podávať pacientom s inými ako viscerálnymi alebo asymptomatickými as nízkoobjemovými viscerálnymi nádormi, najmä u pacientov so sugestívnymi faktormi pre dobrú odpoveď (indolentné ochorenie, vysoký vek, dlhý interval bez choroby).

Existuje tiež možnosť fulvestrantu po progresii po antiestrogénnej liečbe. Kombinácia fulvestrantu a anastrozolu priniesla protichodné výsledky, jedna štúdia bola za (S0226), zatiaľ čo dve štúdie nepreukázali prínos (SOFEA a FACT).

Ďalšia kombinácia, steroidný AI (exemestan) a mTOR (inhibítor cieľovej skupiny pre rapamycín) (everolimus), preukázali prínos v štúdii BOLERO-2 u pacientov, u ktorých došlo k progresii steroidnej AI v priebehu 12 mesiacov alebo kedykoľvek tamoxifénu.

Existuje výhoda výmeny nesteroidného AI (ako je anastrozol) so steroidným AI (ako exemestan) po progresii ochorenia, ak nečelí viscerálnej kríze (15) .

Sľubná terapia je k dispozícii pre pacientov s ER + a HER2 - palbociklib -, selektívny inhibítor cyklín-dependentnej kinázy CDK4 a CDK6. Výsledky štúdie PALOMA-2 publikované v novembri 2016 preukázali signifikantne dlhšie prežívanie bez progresie u pacientov užívajúcich palociklib v kombinácii s letrozolom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný letrozol. Pridanie palciklibu však spôsobilo v štúdii vyššiu mieru myelotoxických udalostí (spolu s únavou, nevoľnosťou, bolesťami v ústach, vypadávaním vlasov a hnačkami). Pacientom, u ktorých už došlo k progresii AI, sa môže podať palbociklib spolu s fulvestrantom (16) .

Z perspektívy štúdia MONALLESA-2 ukázala, že ribociklib, obývateľ CDK 4/6 druhej generácie, a dokonca aj novší abemaciklib, vykazuje ešte sľubnejšie výsledky (17) .

Odolnosť voči hormonálnej liečbe

Napriek dosiahnutej dobrej tolerancii a odozve je primárna a sekundárna rezistencia na hormonálnu liečbu znepokojujúcou realitou; štúdie fázy III ukazujú, že pri metastatickom karcinóme prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi má iba jedna tretina pacientok rádiologickú odpoveď po IA. A dokonca aj u pacientov, ktorí na začiatku reagujú, sa u nich v určitom okamihu vyvinie rezistencia na liečbu, progresiu a nakoniec smrť (18,19) .

Existuje niekoľko hypotéz o získanej hormonálnej rezistencii: zmenená expresia koregulátorov ER, downregulácia expresie ER, mutácie ER a aktivácia ER nezávislá od ligandu - pravdepodobne v situáciách skutočného života, ktoré prežívajú kombináciu všetkého vyššie uvedeného.

Je dobre známe, že nádory vykazujúce HER2 (ľudský receptor epidermálneho rastového faktora 2) sú agresívnejšie a majú najhoršiu prognózu. Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že rodina HER, ako je HER 1-4, a najmä nadmerná expresia HER 2, ponúka vnútornú rezistenciu na hormonálnu liečbu, čím si v tomto prípade zachováva logiku použitia aj cielenej liečby (20 - 22). Zdá sa tiež, že existuje miesto pre tekuté biopsie pri monitorovaní odpovede na hormonálnu liečbu a prognózu (horšie u pacientov identifikovaných pomocou tejto metódy s mutáciami ER) (23). Na identifikáciu a charakterizáciu mechanizmov rezistencie a metód na ich prekonanie sú potrebné ďalšie štúdie.

Pri liečbe rakoviny prsníka má každá liečba svoje použitie a opodstatnenie. Je zrejmé, že u väčšiny pacientov je preferovaná hormonálna liečba s nízkou nežiaducou reakciou, a to aj za prítomnosti viscerálnych metastáz (asymptomatických). Výber optimálnej sekvencie je stále výzvou, keď hovoríme o výhodách/nežiaducich reakciách a prístupe k určitým liekom. Zdá sa, že ďalší vývoj molekulárneho profilovania (niektoré už sú k dispozícii v určitých oblastiach - MammaPrint, Oncotype Dx), biomarkerov a techník zahŕňajúcich cirkulujúce nádorové bunky, nás približujú k ideálu personalizovanej medicíny, kde sa pacientom podáva liečba, ktorá prináša najlepšie výsledky pre Oni.