Nový farmakologický prístup k diuretickým liekom - EMCB
Autor: Isabela Cristescu *, Oana Andreia Coman
* Dr. Isabela Cristescu, odborná asistentka, Katedra farmakológie, U.M.F. „Carol Davila“, Bukurešť.
Diuretiká sú lieky, ktoré zvyšujú prietok moču. Ich klasifikácia sa urobila v priebehu času podľa niekoľkých kritérií, ale dnes je čoraz viac potrebné brať do úvahy ich molekulárne mechanizmy účinku. Mohli by sme teda hovoriť o diuretikách, ktoré inhibujú mechanizmus Na + -K + -2Cl-, diuretikách, ktoré inhibujú mechanizmus Na + -Cl-, diuretikách, ktoré inhibujú Na + kanály v renálnom epiteli, diuretikách, ktoré blokujú aldosterónové receptory, ktoré inhibujú karboanhydrázu alebo pôsobením osmotického mechanizmu. Znalosť molekulárnych mechanizmov účinku tejto triedy látok, tak široko používaných, môže umožniť racionálne klinické použitie a vyhnúť sa možným terapeutickým chybám.
Podľa definície sú diuretiká lieky, ktoré zvyšujú prietok moču. Z klinického hľadiska sú najúčinnejšie tie, ktoré sú schopné súčasne zvýšiť vylučovanie sodíka (Na +), ale aj chlóru (Cl-). Pozitívna rovnováha Na + v tele môže viesť k zvýšeniu objemu plazmy, niekedy preloženému do srdcovej dekompenzácie, zatiaľ čo zníženie Na + môže mať za následok zníženie objemu plazmy. Teda nedostatok Na + v tele by mohol aktivovať sympatický nervový systém a systém renín-angiotenzín-aldosterón. Následne by to zvýšilo krvný tlak, čo by reflexne spustilo kompenzačné mechanizmy, s následným znížením krvného tlaku a sodíka. Súčasne existuje hypertrofia buniek renálneho epitelu so zmenami v sekrécii natriuretického hormónu a predsieňového natriuretického peptidu.
Klasifikácia diuretík sa uskutočňovala v priebehu času s prihliadnutím na niekoľko kritérií, ako sú: miesto účinku, účinnosť, podobnosť mechanizmu účinku s inými diuretikami, vplyv vylučovania draslíka (K +). Ak by sa mala brať do úvahy iba fyziológia nefrónu, mohli by sme diuretiká rozdeliť do 2 tried: diuretiká zvyšujúce glomerulárnu filtráciu a diuretiká znižujúce tubulárnu reabsorpciu iónov a vody. Posledne uvedené sú najúčinnejšie, hlavne inhibujú reabsorpciu Na + z lúmenu renálnych tubulov v interstíciu. Medzi nimi môžu byť tie, ktoré zabraňujú reabsorpcii soli a vody, tiež nazývané saluretické diuretiká. Môžu inhibovať reabsorpciu Na + z tubulárneho lúmenu do vnútra peritubulárnych buniek a následný prechod sodíka do intersticiálnej tekutiny pôsobením membránovej Na +/K + ATPázy. Tento enzým pôsobí na celý nefrón a môže byť inhibovaný účinkom digitalisu (skutočnosť nemá veľký klinický význam, pretože k zvýšeniu diurézy pod ich vplyvom dochádza skôr zvýšením prietoku krvi obličkami).
Prechod iónov Na + z tubulárneho lúmenu do cytoplazmy epiteliálnych tubulárnych buniek sa dá dosiahnuť niekoľkými mechanizmami, ako napríklad: pasívna reabsorpcia Na + na luminálnom póle v dôsledku elektrochemického gradientu; reabsorpcia Na + spojená s organickým aniónom (fosfátový anión alebo glukóza), reabsorpcia skupín 4 iónov: Na + -K + -2Cl- (jednoduchým mechanizmom, ktorý umožňuje prechod všetkých týchto štyroch iónov dovnútra bunky), reabsorpcia skupín 2 ióny: Na + -Cl- (tiež prostredníctvom mechanizmu simport), reabsorpcia iónov Na + výmenou s K + alebo H+.
Inhibítory simportového mechanizmu Na + -K + -2Cl- (vysoká intenzita účinku): furosemid, bumetanid, azosemid, pyretamid, tripamid (na báze sulfónamidového jadra), kyselina etakrynová (derivát kyseliny fenoxyoctovej). Tieto lieky blokujú mechanizmus Na + -K + -2Cl- simplex vo vzostupnom segmente Henleovej slučky (AH) a nazývajú sa tiež slučkové diuretiká.
Okrem diuretických účinkov môžu furosemid a kyselina etakrynová znižovať glykolýzu a inhibovať adenylátcyklázu, fosfodiesterázu a prostaglandíndehydrogenázu.
Vysoké dávky môžu ovplyvňovať zloženie elektrolytov v endolymfe vnútorného ucha, čo prispieva k ototoxicite vyvolanej podávaním týchto liekov, ak sa používajú vo vysokých dávkach a dlhodobo alebo v kombinácii s inými ototoxickými látkami. Perorálne podanie znižuje riziko poškodenia vnútorného ucha, na rozdiel od rýchlej i.v.
Ďalšie vedľajšie účinky sú spôsobené zmenami v rovnováhe elektrolytov: hyponatrémia spojená s hypotenziou alebo dokonca kolapsom. Výsledkom zvýšeného vylučovania K + a H + je hypokalemická alkalóza a pri absencii stravy bohatej na K + sa môže vyvinúť hypokaliémia (sprevádzaná arytmiami, najmä u pacientov liečených tonicko-srdcovými chorobami). Môže sa vyskytnúť hypomagneziémia (s možnými arytmiami), menej často hypokalciémia, hyperurikémia (vo veľmi zriedkavých prípadoch môže viesť k dne). Tieto lieky môžu spôsobiť hyperglykémiu, zvýšenie plazmatického LDL-cholesterolu a triglyceridov. Boli tiež hlásené alergické reakcie a fotocitlivé reakcie, parestézie, útlm krvotvorby, poruchy trávenia. Môžu tiež spôsobiť tromboembolické príhody a u pacientov s ochorením pečene môžu spôsobiť pečeňovú encefalopatiu.
Väčšina diuretík v tejto triede môže interagovať s: aminoglykozidmi (synergizmus pri ototoxicite), antikoagulanciami (zníženie aktivity antikoagulancií), digitalisom (zvýšenie rizika arytmií), lítiom (zvýšenie plazmatickej hladiny lítia), propranololom (zvýšenie jeho plazmatickej hladiny), diuretikom (synergizmus aktivity) alebo s amfotericínom B (potenciálne nefrotoxický).
Klinické použitie kľučkových diuretík je mimoriadne rozsiahle: pri liečbe akútneho pľúcneho edému, chronického srdcového zlyhania a hypertenzie (HTA), pri liečbe nefrotického edému, opuchu a ascitu pri cirhóze pečene, pri liečbe akútnych intoxikácií liekom, čo uľahčuje eliminácia liekov. Ak sa podávajú v kombinácii s izotonickými soľnými roztokmi, môžu byť užitočné pri liečbe hyperkalcémie. Nie sú však dostatočné dôkazy o tom, že by podávanie týchto typov diuretík mohlo zabrániť obličkovej nekróze u pacientov s akútnym zlyhaním obličiek.
Inhibítory mechanizmu simulácie Na + -Cl-: hydrochlorotiazid, chlórtiazid, bendroflumetiazid, hydroflumetiazid, meticlotiazid, polytiazid, trichlórmetiazid, chlorotalidón, indapamid, metolazón, chinetazón. Tieto diuretiká pôsobia hlavne na úrovni TCD, zatiaľ čo TCP a AH by predstavovali iba sekundárne miesto účinku. Vzhľadom na svoju chemickú štruktúru sa im hovorí aj tiazidy.
Na luminálnej membráne epiteliálnej bunky TCD existuje jednoduchý mechanizmus, ktorý zaisťuje transport sodíkového iónu a chlórového iónu z tubulárneho lúmenu do vnútra bunky. Následne je Na + transportovaný do intersticiálneho priestoru Na +/ATPázou K +, ktorý sa nachádza na úrovni bazolaterálnej membrány, ktorá uľahčuje prechod Na + do interstícia, výmenou za K +. Prostredníctvom mechanizmu simport spolu s Na + dochádza k prílevu Cl-, ktorý sa potom bude pasívne transportovať cez kanál pre Cl- z bazolaterálnej membrány do intersticiálneho priestoru. Na úrovni tejto bazolaterálnej membrány sú okrem chlórových kanálov aj draselné kanály, ktoré zabezpečujú prechod K + z vnútra bunky do interstícia. Tiazidové diuretiká inhibujú Na + -Cl- simplex pravdepodobne pôsobením v súťaži s Cl- v mieste väzby na transportný proteín. V dôsledku toho tieto látky zvyšujú vylučovanie Na + a Cl- močom, ale ich účinnosť je mierna.
Niektoré tiazidy môžu inhibovať karboanhydrázu a zvyšovať tak vylučovanie HCO3- a fosfátu. Rovnako ako slučkové diuretiká, aj tiazidy zvyšujú vylučovanie K + a H. +. Naproti tomu tiazidy stimulujú reabsorpciu Ca ++ v distálnej trubici. Zdá sa, že tento mechanizmus súvisí so znížením hladiny sodíka v tubulárnych bunkách so zvýšením výmeny Na +/Ca ++ na úrovni bazolaterálnej membrány, a teda so zvýšeným podielom prechodu vápnika v intersticiálnom priestore. Vďaka tomuto pôsobeniu sa ukázalo, že tiazidy sú užitočné pri liečbe močových kameňov spôsobených hyperkalciúriou, ako aj pri adjuvantnej liečbe hypokalciémie a osteoporózy. Namiesto toho zvyšujú vylučovanie Mg ++. Tiazidy nezhoršujú schopnosť obličiek koncentrovať moč. Vylučovaný moč je izo- alebo hyperosmolárny, bohatý na Na +, K + a chudobný na Ca ++. Tiazidové diuretiká sú vďaka svojej schopnosti koncentrovať moč východiskovým bodom pri liečbe nefrogénneho diabetes insipidus, pričom znižujú objem moču o viac ako 50%. PH moču je odlišné v závislosti od použitých dávok: pri nízkych dávkach má moč kyslý charakter; pri vysokých dávkach sa stáva zásaditou (vysoké dávky tiež tlmia karboanhydrázu). Akútne podávanie tiazidu zvyšuje vylučovanie kyseliny močovej a chronické podávanie znižuje jeho vylučovanie.
Okrem diuretických účinkov môžu tiazidy inhibovať fosfodiesterázu, znižovať spotrebu mitochondrií O2 a znižovať vylučovanie mastných kyselín obličkami. Znížený prietok plazmou obličkami bez následkov na diuretický účinok, ale s významným účinkom u pacientov s poškodením obličiek (čo sa môže zhoršiť).
Latencia účinku je 1 - 2 hodiny a jej trvanie je 12 - 24 hodín. Z dôvodu dlhej latencie sa nemôžu použiť v prípade hypertenzie alebo pri akútnom pľúcnom edéme. Ako také sa používajú ako chronická liečba pri edémoch, srdcových zlyhaniach, ochoreniach pečene. S výnimkou metolazónu a indapamidu je väčšina diuretík v tejto triede pri chorobách obličiek neúčinná, ak je glomerulárna filtrácia nižšia ako 30 - 40 ml/min. Tiazidy znižujú TK u pacientov s hypertenziou, takže sa môžu používať samotné alebo v kombinácii pri antihypertenznej liečbe, sú pomerne dobre znášané. Môžu byť užitočné ako adjuvans pri liečbe vápnikovej nefrolitiázy a osteoporózy. Ďalším terapeutickým smerom by bolo ich použitie pri liečbe otravy brómom.
Najzávažnejšie vedľajšie účinky sú spôsobené nerovnováhou elektrolytov, ktorá je menej intenzívna ako u slučkových diuretík a môže viesť k hypotenzii, hypokaliémii, hyponatrémii, hypochlorémii, metabolickej alkalóze, hypomagneziémii, hyperkalcémii, hyperurikémii a zriedka k dehydratácii. Môžu tiež viesť k zníženiu glukózovej tolerancie a zhoršeniu súčasného diabetu, zvýšeniu plazmatických hladín LDL-cholesterolu a triglyceridov. Vo veľmi malom počte prípadov boli po ich použití hlásené gastrointestinálne, hematologické alebo dermatologické vedľajšie účinky na CNS. Taktiež bol hlásený nárast výskytu erektilnej dysfunkcie. Tiazidy znižujú účinnosť antikoagulancií, urikozurík, inzulínu a zvyšujú účinnosť anestetík, diazoxidu, digitalisu, lítia, slučkových diuretík a vitamínu D. Liekovou interakciou, ktorá môže mať vážne následky, je kombinácia tiazidov s chinidínom (oba môžu spôsobiť torsadu).
KANÁLOVÉ INHIBÍTORY PRE NA+
DIURETIKA S ANTIALDOSTERONICKÝM ÚČINKOM
Spironolaktón a látky v tejto triede kompetitívne inhibujú väzbu aldosterónu na receptor. Tak sa vytvorí komplex spironolaktón-receptor, ktorý už nebude schopný určiť syntézu proteínov AIP. Účinky spironolaktónu na vylučovanie močom sú podobné účinkom vyvolaným inhibítormi Na kanálu+.
Na rozdiel od triamterénu a amiloridu je klinická účinnosť antialdosterónových diuretík priamo úmerná hladine endogénneho aldosterónu. Čím vyššia je hladina aldosterónu, tým silnejší je účinok týchto diuretík.
Ich diuretický účinok je slabý alebo veľmi slabý, latencia účinku je dlhá (2 - 3 dni) a trvanie je rádovo niekoľko dní (3 - 5 dní). Rovnako ako blokátory kanálov Na +, neovplyvňujú hemodynamiku obličiek. Tieto posledné 2 triedy diuretík (inhibítory škorice pre Na + a antialdosterón) sú tiež známe ako K + šetriace diuretiká a môžu za určitých podmienok spôsobiť hyperkaliémiu, čo je dosť závažný vedľajší účinok. Spironolaktón môže spôsobiť gynekomastiu, impotenciu, znížené libido, hirzutizmus, menštruačné poruchy, pretože vysoká hladina spironolaktónu môže interferovať s biosyntézou steroidných hormónov. U pacientov liečených chronicky spironolaktónom boli hlásené prípady rakoviny prsníka (indukcia malignity spironolaktónom však nebola preukázaná).
Medzi diuretikami šetriacimi K + je najpoužívanejšie spironolaktón. Toto je indikované pri liečbe edémov alebo hypertenzie. Môže sa úspešne použiť pri liečbe primárneho hyperaldosteronizmu alebo pri refraktérnom edéme spojenom so sekundárnym hyperaldosteronizmom (SZ, cirhóza, ťažký ascites, SN). Zvyčajne je v tejto situácii spojený so slučkovými diuretikami alebo tiazidmi, pričom kombinácia je užitočná z dôvodu zosilnenia účinkov, prevencie samolimitačného účinku slučkových diuretík a nízkeho rizika vzniku porúch draslíka. Môže sa považovať za diuretikum prvej voľby pri cirhóze pečene. Údaje z literatúry naznačujú, že v kombinácii so štandardnou liečbou môže spironolaktón znižovať úmrtnosť a morbiditu u pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV.
INHIBÍTORY UHLÍKOVÝCH ANHYDRÁZ
Acetazolamid, dichlórfenamid, metazolamid, inhibítory karboanhydrázy, sú lieky so sufonamidovou štruktúrou.
Na úrovni epiteliálnych buniek TCP boli zvýraznené 2 typy karboanhydrázy (jeden typ IV, ktorý sa nachádza na úrovni luminálnej a bazolaterálnej membrány, a jeden typ II, ktorý sa nachádza v cytoplazme týchto buniek). Vo vnútri bunky TCP sa prostredníctvom intracytoplazmatickej karboanhydrázy nakoniec tvoria H + a HCO-3. H + bude vylučovaný do lúmenu antiportovým mechanizmom umiestneným na luminálnej membráne výmenou za Na +, ktorý vstúpi do epiteliálnej bunky. Následne H + z lúmenu vytvorí spolu s HCO-3 kyselinu uhličitú, ktorá sa prostredníctvom ďalšej uhličitej anhydrózy (tentokrát z lúmenu) zmení na CO2 a H2O, ktoré sa dostanú do buniek. Na +, ktorý vstúpil do bunky, bude transportovaný do intersticiálnej reklamy jednoduchým mechanizmom umiestneným na úrovni bazolaterálnej membrány, ktorá tiež zaisťuje odtok HCO-3 do intersticiálnej reklamy. Na + sa môže tiež dostať do intersticiálneho priestoru cez Na + -K + ATPázu, ktorá sa nachádza na úrovni bazolaterálnej membrány. Táto pumpa zaisťuje prítok K + do bunky výmenou za Na +. Na úrovni bazolaterálnej membrány boli tiež opísané kanály K +, ktoré zabezpečujú jej odtok do intersticiálneho priestoru.
Glycerín, izosorbid, manitol, močovina, osmotické diuretiká, sú hyperosmolárne látky, farmakologicky inertné, s vysokou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie a tubulárne sa neabsorbujú.
Ich podávanie sa zvyčajne uskutočňuje v dostatočne vysokých dávkach, ktoré zvyšujú osmolaritu plazmy a tubulárnej tekutiny, čo spôsobuje mobilizáciu vody z tkanív. Navrhuje sa, aby konali na úrovni TCP. Ako látky, ktoré sa neabsorbujú, obmedzujú osmózu vody v intersticiálnom priestore a znižujú koncentráciu Na + v lúmene. Týmto spôsobom zadržia osmotický ekvivalent vody, čím zvýšia objem moču. Manitol sa môže používať u pacientov podstupujúcich operáciu srdca na liečbu syndrómu spôsobeného nerovnováhou elektrolytov u dialyzovaných pacientov, na kontrolu vnútroočného tlaku pri glaukóme (pred alebo po operácii) a na liečbu pacientov s opuchmi. mozgová pred alebo po neurochirurgii.
Pochopenie týchto zložitých molekulárnych mechanizmov účinku diuretík, tak odlišných, ale nakoniec s všeobecne porovnateľnými výsledkami, je nevyhnutné pre výber najvhodnejšej látky pre rôzne klinické situácie a vylúčenie možných terapeutických chýb.
Goodman, Gilman's - The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. vydanie; 2001; 757-789
Inscho Ew - Fyziologická úloha receptorov P2X1 pri renálnom mikrovaskulárnom autoregulačnom správaní, J Clin Invest, 2003 dec; 112 (12): 1895-905
Katzung B - základná a klinická farmakológia, McGraw-Hill, 2000.
Kent D - Manitolom indukované akútne zlyhanie obličiek, Amer J Med, zv. 115, vydanie 7, november 2003, s. 593-594
Klausner E - Farmakokinetika a farmakodynamika furosemidu po podaní gastroretentívnej dávkovej formy zdravým dobrovoľníkom, J Clin Pharmacol, 2003, júl; 43 (7); 711-20
Kuyvenhoven J - Ak je potrebné vyhnúť sa podávaniu furosemidu?, Clin Nucl Med, 2003, september 29 (9); 732-7
Laurent S - Kombinácia perindoprilu a indapamidu s veľmi nízkymi dávkami: účinnosť na krvný tlak a poškodenie cieľového orgánu, J Hypertens Suppl, 2003, jún; 21 Suppl 3: S11
Lippincott - Illustrated Pharmacology, Ed. Calisto, 2000; 223-235
Lullmann - farebný atlas farmakológie; Ed. Thieme; 158-165
Messerli Fh - Poskytujú tiazidové diuretiká ochranu pred mozgovými príhodami?, Arch Intern Med, 2003, 24. novembra; 163 (21): 2557-60
Moreno E - Polymorfizmus jedného nukleotidu mení aktivitu renálneho Na-Cl-kotransportera a odhaľuje úlohu transmembránového segmentu 4 v chloridovej a tiazidovej aktivite, J Biol Chem, 2004, 5. februára.
Pitt B - blokáda mineralokortikoidných receptorov - nový pohľad na mechanizmus účinku, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2003 sept; 4 (3): 164-8
Schetz M - Mali by sme pri akútnom zlyhaní obličiek používať diuretiká? Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2004 Mar; 18 (1): 75-89
Stroescu V - Farmakologické základy lekárskej praxe, Medical Publishing House, 6. vydanie, 1999; 429-449
Uechi M - Účinky slučkových diuretík furosemidu a torasemidu na diurézu u psov a mačiek, J Vet Med Sci, 2003 október; 65 (10): 1057-61
Yamanuchi H - Vplyv acetazolamidu na zmeny prietoku krvi mozgom a metabolizmu kyslíka počas vizuálnej stimulácie, Neuroimage, 2003, 20. septembra (1); 543-9