Nový liek na perorálnu chemoterapiu tegafur na rakovinu hrubého čreva a konečníka

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

Lieky a terapia

V Nemecku sa každý rok vyvinie viac ako 50 000 nových pacientov s kolorektálnym karcinómom, čo z neho robí druhý najbežnejší typ nádoru v Nemecku. Zodpovedajú za 20 percent všetkých úmrtí na rakovinu - ročne okolo 25 000. Výskyt je obzvlášť vysoký vo veku od 50 do 70 rokov, s najvyššou incidenciou od 60 do 65 rokov. Postihnuté sú rovnako obe pohlavia, u žien je o niečo vyššia pravdepodobnosť vzniku rakoviny hrubého čreva a u mužov vyššia pravdepodobnosť vzniku rakoviny konečníka.

Asi 90 percent všetkých kolorektálnych karcinómov je výsledkom degenerácie polypov: Pravidelná kolonoskopia vo veku od 50 rokov každých desať rokov môže drasticky znížiť úmrtnosť aj výskyt kolorektálnych karcinómov. Testy na skrytú krv v stolici (hemokultové testy) vykonávané každoročne u ľudí starších ako 50 rokov môžu tiež znížiť výskyt o 15 až 30 percent.

Najdôležitejšie rizikové faktory, ktoré prispievajú k rozvoju kolorektálneho karcinómu, sú zvyšujúci sa vek (> 40 rokov) a nezdravá strava s nízkym obsahom vlákniny a vysokým obsahom tukov. Okrem toho existuje vysoká konzumácia alkoholu, obezita, prevažne sedavé aktivity a nedostatok pohybu, ako aj genetické predispozície, v ktorých sa v čreve vytvára viac polypov, z ktorých sa neskôr môže vyvinúť rakovina hrubého čreva. Okrem toho môžu chronické a zápalové už existujúce ochorenia črevnej oblasti, ako je ulcerózna kolitída alebo predchádzajúce rakoviny, zvyšovať riziko.

Malé sťažnosti v počiatočných fázach

Kolorektálne karcinómy dlho spôsobujú malé alebo iba nešpecifické príznaky. Patria sem plynatosť, črevné kŕče, chudnutie, prepínanie medzi hnačkami a zápchou a hmatateľné indurácie v bruchu. Ak sa tieto príznaky objavia bez zjavnej príčiny, mali by sa vyšetriť na rakovinu.

Najbezpečnejšie spôsoby, ako zistiť rakovinu hrubého čreva v počiatočnom štádiu, sú rektoskopia a kolonoskopia. Počas kolonoskopie sa dá spoľahlivo diagnostikovať nielen rakovina hrubého čreva, polypy hrubého čreva a chronické črevné ochorenia, ale možno vykonať aj biopsie a možno vykonať menšie chirurgické zákroky, ako je napríklad polypektómia.

Kolonoskopia sa zvyčajne vykonáva iba v prípade oprávneného podozrenia. Preto pred kolonoskopiou zvyčajne existuje test, ktorý dokáže zistiť stopy skrytej krvi v stolici, čo nemusí vždy znamenať karcinóm, ale sú indikáciou pre kolonoskopiu. Ďalšími možnými vyšetrovacími metódami sú röntgenové kontrastné vyšetrenia, ultrazvuk a magnetická rezonancia.

Prognóza závisí od štádia

Prognóza závisí od štádia rakoviny v čase stanovenia diagnózy. Ak je rakovina diagnostikovaná včas (štádium I) a chirurgicky odstránená, päťročná miera prežitia je 98 až 100 percent. Ak je rakovina diagnostikovaná v štádiu II, je to okolo 75 až 80 percent, v štádiu III okolo 59 až 66 a v štádiu IV iba 12 až 20 percent.

Toto ochorenie je však už v čase stanovenia diagnózy metastázované asi u štvrtiny pacientov a u ďalších 25 percent sa v priebehu ochorenia vyvinú metastázy. Ak existujú neoperovateľné metastázy v pečeni a pľúcach, to znamená, že ak je ochorenie v štádiu IV, rakovina sa už nedá vyliečiť. Stále to však nie je dôvod na zúfalstvo. Pri dnešnej paliatívnej liečbe príznaky ustupujú a pacienti môžu často žiť s rakovinou niekoľko rokov s dobrou kvalitou života.

Chirurgia, chemoterapia a rádioterapia

Terapia rakoviny hrubého čreva a konečníka je založená na troch pilieroch: chirurgický zákrok, chemoterapia a rádioterapia. Závisí to od lokalizácie a štádia nádoru v čase stanovenia diagnózy. Terapia voľby v I. štádiu je chirurgický zákrok s radikálnym odstránením nádoru a pravdepodobne pred alebo po operácii. Ale väčšina rakoviny hrubého čreva a konečníka je diagnostikovaná až v II. Alebo III. S adjuvantnou chemoterapiou po operácii je možné výrazne predĺžiť stredné prežitie a interval bez ochorenia.

Fluorouracil plus kalciumfolinát

Vývoj fluóruracilu (5-fluóruracil, 5-FU) bol míľnikom v liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu: táto látka umožnila signifikantné stredné prežitie od 4 do 6 mesiacov pri podpornej liečbe na 7,5 až 12 mesiacov po prvýkrát Liečba fluóruracilom sa môže zvýšiť.

Aktuálnou štandardnou terapiou v adjuvantných, pooperačných a metastatických situáciách je intravenózne bolusové podanie fluóruracilu (5-FU, 425 mg/m²) v kombinácii s kalciumfolinátom (20 mg/m²) päť po sebe nasledujúcich dní, každé 4 až 5 týždňov (Mayov režim).

Avšak fluóruracil podávaný intravenózne má iba krátky účinok. Aby sa dosiahla vysoká hladina aktívnej zložky v nádore, musí sa podávať často alebo nepretržite a vo vysokých dávkach. Dnes sa to veľmi často deje podľa zavedenej takzvanej Mayovej schémy päť po sebe nasledujúcich dní každé 4 až 5 týždňov. Faktory obmedzujúce liečbu sú však spojené, niekedy značné, vedľajšie účinky ako hnačka, mukozitída alebo neutropénia, ktoré v štúdiách viedli k miere hospitalizácie 20 až 30 percent.

Nová možnosť terapie Tegafur/Uracil

Novým perorálne podávaným derivátom fluórpyrimidínu je kapecitabín, ktorý bol uvedený na trh minulý rok. Po resorpcii sa intracelulárne aktivuje tymidínfosforyláza, najmä v nádorovom tkanive, za vzniku fluóruracilu.

Teraz je k dispozícii iná perorálna forma liečby: UFT sa skladá z dvoch aktívnych zložiek tegafuru a uracilu v pomere 1: 4 a používa sa v kombinácii s kalciumfolinátom. Tegafur je proliečivo fluóruracilu. Systémom cytochrómu P450 sa postupne premieňa na aktívny metabolit fluóruracil v pečeni. Fluorouracil sa premieňa na dva účinné nukleotidy FdUMP (fluorodeoxyuridínmonofosfát) a FUTP (fluóruridíntrifosfát).

Tieto nukleotidy prerušujú alebo narušujú syntézu DNA alebo RNA a sú zodpovedné za cytotoxické účinky, ako aj za zodpovedajúce vedľajšie účinky, ako je cytopénia, mukozitída a hnačka. Na druhej strane sa fluóruracil metabolizuje v pečeni iným spôsobom prostredníctvom enzýmu dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD). Táto degradácia vytvára neúčinné, ale toxické degradačné produkty, ktoré by mohli byť zodpovedné za nežiaduce účinky, ako je syndróm ruka-noha, ako aj neuro- a kardiotoxické účinky.

Uracil, druhá zložka UFT, je tiež rozdelený podľa DPD. Nádorové bunky prijímajú uracil efektívnejšie ako zdravé bunky. Ak sa podáva spoločne, uracil ako kompetitívny inhibítor súťaží s fluorouracilom o väzobné miesta na enzýme a zabraňuje tak rýchlemu rozpadu fluorouracilu na neúčinné toxické metabolity. Týmto spôsobom sa v nádore dosahujú vyššie hladiny fluóruracilu a nádorové bunky sú tiež dlhšie vystavené cytostatickým účinkom fluóruracilu.

Vápnik folinát, ktorý sa tiež kombinuje s fluóruracilom na intravenózne podanie, zvyšuje jeho účinok na tymidilát syntetázu zvýšením intracelulárnych koncentrácií redukovaného folátu, čo je zase potrebné na vytvorenie ternárneho komplexu s fluóruracilom a thymidilát syntetázou.

Perorálny príjem zodpovedá opakovanému podaniu bolusu

Farmakokineticky je orálne podanie ekvivalentné opakovanému bolusovému podaniu fluóruracilu. To znamená, že účinné hladiny fluóruracilu sa dosahujú počas dlhšieho časového obdobia. Perorálne podanie umožňuje podať nižšie dávky fluóruracilu ako intravenózne - s porovnateľne vysokou úrovňou účinnosti a podstatne menším počtom vedľajších účinkov. S rovnakou účinnosťou zvyšuje orálna aplikácia aj kvalitu života: pacienti si môžu tabletu jednoducho vziať doma a ťažko sa rušia pri každodenných činnostiach.

Štúdie fázy III: výrazne lepšia znášanlivosť

V dvoch veľkých multicentrických randomizovaných štúdiách fázy III (CA 146-011 a CA 146-012) s celkovým počtom 1196 predtým neliečených pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom dostali pacienti

buď perorálne tegafur/uracil (300 mg/m²) a kalciumfolinát (90 mg/d) počas 28 dní každých päť týždňov alebo
intravenózne podaný fluóruracil (425 mg/m²/d) a kalciumfolinát (20 mg/m²) každých päť dní každých päť týždňov (Mayov režim).

Obidva režimy boli rovnako účinné z hľadiska intervalu bez progresie, miery odpovede a prežitia - UFT sa však signifikantne lepšie toleroval: menej často sa vyskytovala stomatitída, mukozitída, neutropénia a febrilná neutropénia.

Napríklad v štúdii 011 bola miera závažnej neutropénie (1 oproti 56 percentám), febrilnej neutropénie (0 oproti 13 percentám) a závažnej stomatitídy (1 oproti 19 percentám) signifikantne lepšia pri UFT ako pri intravenóznom podaní fluóruracilu.

Bol malý rozdiel v hnačkách, nevoľnosti a zvracaní, ktoré sa vyskytli v závislosti od dávky v obidvoch režimoch. Je pozoruhodné, že pri orálnej liečbe UFT sa syndróm ruka-noha, bolestivé pálenie v dlaniach a chodidlách, vyskytovalo oveľa menej často. V súčasnosti sa skúma použitie pri iných typoch rakoviny a kombinácia s inými cytostatikami, ako je irinotekan a oxaliplatina.

Text poľa: Fázy rakoviny hrubého čreva

Fáza I: T1 + 2, N0, M0 nádor infiltruje submukózu alebo muscularis propria (zodpovedá Dukesovi A)
Fáza II: T3 + 4, N0, M0 nádor infiltruje cez muscularis propria v subserose alebo do neperitoneálneho perikolicového alebo perireálneho tkaniva alebo nádor perforuje viscerálne pobrušnice alebo infiltruje priamo do iných orgánov alebo štruktúr (Dukes B)
Fáza III: T1-4, N1 + 2, M0 metastázy v jednej až troch (N1) alebo v štyroch alebo viacerých (N2) perikolických a perirectálnych lymfatických uzlinách (Dukes C)
Stupeň IV: Detegovateľné vzdialené metastázy T1-4, N1 + 2, M1 (Dukes D)

Zdroj:

Priv.-Doz. DR. med. Patrick Schöffski, Hannover; Prof. Dr. Siegfried Seeber, Essen; Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Tübingen; DR. Axel Grothey, Halle; DR. Stephan Schmitz, Kolín nad Rýnom; DR. Friedrich Overkamp, Recklinghausen; Priv.-Doz. DR. W. Hoffmann, Braunschweig; Úvodné sympózium a tlačová konferencia „UFT - nová perorálna chemoterapia pre metastatický kolorektálny karcinóm“, Ixia/Rhodes, 22. a 23. februára 2002, organizovaná spoločnosťou Bristol-Myers Squibb, Mníchov.

Na začiatku marca bude predstavené nové orálne chemoterapeutické činidlo UFT - Tegafur v kombinácii s uracilom v pomere 1: 4. Je schválený na primárnu liečbu metastatického kolorektálneho karcinómu v kombinácii s kalciumfolinátom. UFT je na trhu s liečbou rakoviny žalúdka v Španielsku už 15 rokov.