Nový pohon pri regenerácii pečene
Liek 25. 9. 2017 lz
S pomocou rozsiahlej analýzy pečeňových proteínov objavia vedci z ETH proteín, ktorý je nevyhnutný pre regeneráciu pečene. A vysvetľujú mechanizmus, ktorým tento proteín funguje.
Pečeň je detoxikačným centrom tela a môže sa do istej miery úplne regenerovať. | yodiyim/Fotolia
Pečeň je jediný orgán, ktorý sa môže úplne regenerovať bez zjazvenia, a to ani po veľkých úrazoch. Preto môžete pri darovaní orgánov odobrať časť pečene a použiť ju pre inú osobu. Ľudská pečeň dorastie do svojej pôvodnej veľkosti v priebehu niekoľkých týždňov, ak neklesne pod určitú minimálnu veľkosť. Pokiaľ ale niekto daruje časť svojej pečene inej osobe, veľkosť zvyšných častí pečene je na hranici regeneračnej schopnosti darcu aj príjemcu. Výskum a medicína sa preto veľmi zaujímajú o ďalšiu optimalizáciu tejto mimoriadnej schopnosti pečene. K tomu je dôležité identifikovať gény zapojené do regenerácie a proteíny z nich odvodené a preskúmať ich funkciu.
Napredovanie v proteomike
Vedci z ETH zo skupiny Sabine Werner, profesorka bunkovej biológie, preto zvolili nový prístup spolu s odborníkom na proteomiku Ulrichom auf dem Kellerom na identifikáciu predtým neznámych molekulárnych aktérov a signálnych dráh v regenerácii pečene. Vedci sa osobitne zaujímali o proteíny, ktoré iniciujú regeneráciu počas prvých 24 hodín po poranení, teda skôr, ako sa začnú množiť pečeňové bunky.
Pečeň je najväčšou žľazou v tele, podieľa sa na veľkom množstve metabolických procesov a produkuje dôležité enzýmy a bielkoviny.
Pomocou rozsiahlej proteínovej analýzy stanovili viac ako 2 500 proteínov z bunkovej tekutiny a z jadier myších pečeňových buniek. Z neporušených pečene, ako aj z tých, z ktorých im chirurgicky odobrali dve tretiny pečene. Postup zodpovedá postupu, ktorý sa vykonáva u ľudí, napríklad po odstránení nádoru.
Bol objavený centrálny vypínač
Pomocou štatistických metód a predchádzajúcich biologických poznatkov vedci zúžili výber nájdených proteínov. Pri produkte Nedd4-1 konečne z davu vyčnieval proteín. Následné štúdie potvrdili, že Nedd4-1 hrá ústrednú úlohu pri regenerácii pečene.
Sabine Werner a jej kolegovia už boli oboznámení s Nedd4-1: Je to enzým, ktorý ubikvitinuje iné proteíny, to znamená, že ich môže zmeniť pripojením malého proteínu ubikvitínu. "Boli sme však prekvapení, že sa o ubikvitinácii počas regenerácie pečene vedelo veľmi málo a nič sa nevedelo o úlohe Nedd4-1 v tomto procese," hovorí profesor ETH.
Takzvané knockdown experimenty ukázali vedcom, že tento enzým v skutočnosti hrá ústrednú úlohu. Pomocou špeciálnych ribonukleových kyselín, ktoré sú odborníkom známe ako malá interferujúca RNA (siRNA), sa vedcom podarilo vypnúť Nedd4-1 v pečeni myší. Pečeňové bunky postihnuté týmto vypnutím sa následne nedokázali efektívne deliť a čiastočne amputované pečene zvierat sa regenerovali zle alebo vôbec. Po niekoľkých dňoch to viedlo k zlyhaniu tohto životne dôležitého orgánu, takže testované zvieratá museli byť včas usmrtené. Vyradenie Nedd4-1 nemalo žiadny vplyv na bunky intaktnej pečene.
Ovplyvňuje dôležité receptory
Vedci z ETH boli tiež schopní ukázať, ako funguje Nedd4-1. Enzým pracuje nepriamo aktiváciou prenosu signálu cez receptory rastových faktorov, ktoré sú umiestnené v membráne pečeňových buniek.
V prípade poranenia - bez ohľadu na tkanivo - vstupuje do obehu veľké množstvo rastových faktorov. Aby sa stimulovali bunky k množeniu, musia sa tieto rastové faktory viazať na určité receptory na povrchu buniek. To spustí signálnu kaskádu, na konci ktorej bunka dostane príkaz na rozdelenie. Nedd4-1 aktivuje adaptorovú molekulu, ktorá je naviazaná na takýto receptor. Iba vtedy, keď Nedd4-1 vybavil tento adaptér molekulou ubikvitínu, je vydaný štartovací signál pre delenie buniek a regeneráciu pečene.
Bez Nedd4-1 nie je adaptér aktivovaný efektívne alebo vôbec a signálny reťazec je vážne narušený. „Teraz sme mohli tento proces pozorovať in vivo po prvýkrát,“ hovorí šťastne Ulrich auf dem Keller.
Možný farmaceutický cieľ
Nedd4-1 môže byť zaujímavým cieľom pre farmaceutické intervencie, napríklad na podporu regenerácie pečene pomocou vhodných liekov alebo na intervenciu do nádorov blokovaním Nedd4-1. „Pretože tento proteín má kľúčovú funkciu pri pôsobení rastových faktorov,“ tvrdí auf dem Keller. Hoci sa štúdia uskutočňovala na myšiach, dá sa ľahko preniesť na človeka. Rovnaké bielkoviny sa nachádzajú v ľudských pečeňových bunkách ako v myšacích pečeňových bunkách. Regenerácia u ľudí a zvierat je porovnateľná.
„To, čo tu ukazujeme, je stále základný výskum,“ zdôrazňuje Werner. Nie je preto isté, či sa dajú nové poznatky jedného dňa dobre využiť. Pretože celý príbeh je tiež zložitý. Bujarý (pečeňový) rast môže viesť k nádorom. „Regenerácia má nejaké paralely s rakovinou,“ hovorí profesor ETH. Existujú náznaky, že Nedd4-1 sa tvorí vo väčšej miere pri rakovine pečene. "Príliš veľa z toho nie je dobré a ani príliš málo." Musíme zistiť, kde je rovnováha. Aby sme to dosiahli, musíme oveľa lepšie porozumieť súhre rôznych faktorov, kým si nebudeme myslieť, že budeme priamo zasahovať do regenerácie pečene ovplyvňovaním konkrétnych proteínov, “hovorí Werner. (ETH, červená)