Nový vývoj v liečbe diabetes mellitus 2. typu agonistami GLP-1

Roland Büttner, Regensburg a L. Cornelius Bollheimer, Norimberg

liečbe

Terapia cukrovky typu 2 bola v posledných rokoch doplnená skupinou agonistov GLP (glukagónu podobný peptid) 1, ktoré zvyšujú inkretínový účinok. Od septembra 2011 je prvý agonista GLP-1 exenatid, ktorý je schválený na klinické použitie, k dispozícii v novej dávkovej forme, ktorá sa musí podávať subkutánne iba raz týždenne namiesto dvakrát denne ako predtým. Tento prehľad predstavuje farmakológiu, účinnosť a bezpečnosť nového prípravku a porovnáva ho s alternatívnou látkou liraglutid, pokiaľ ide o jeho klinickú hodnotu pri liečbe cukrovky. Ďalej je uvedený výhľad na vývoj nových agonistov GLP-1.
Drug Therapy 2012; 30: 109-20.

Zvyšujúca sa prevalencia diabetes mellitus 2. typu, jednej z najdôležitejších zámožných chorôb v západnom svete, znamená narastajúcu výzvu pre dennú prax aj pre zdravotný systém: asi 9% všetkých Nemcov už má diabetes mellitus 2. typu známe; Ďalej možno predpokladať tmavú postavu v podobnom percentuálnom rozmedzí a vysoký podiel ľudí s takzvaným prediabetom (podľa definície buď zhoršená glukózová tolerancia alebo znížené hodnoty glukózy nalačno medzi 100 a 125 mg/dl) [1].

Potrebná racionálna terapia diabetes mellitus typu 2 by mala byť založená na patogenéze, aby sa akútne komplikácie zvládli efektívne a s malými vedľajšími účinkami a zabránilo sa dlhodobému poškodeniu. Pri úprave životného štýlu ako základnej liečby a konvenčných perorálnych antidiabetík (metformín, sulfonylmočoviny, glinidy, tiazolidíndióny [glitazóny], látky spomaľujúce resorpciu), ale aj po začatí liečby inzulínom nie je diabetická metabolická situácia často dostatočne korigovaná. Na druhej strane môžu sulfonylmočoviny a inzulín (analógy) viesť k priberaniu a spôsobiť hypoglykémiu.

Už desaťročia je známe, že takzvaný inkretínový efekt, to znamená silnejšia stimulácia sekrécie beta-buniek po perorálnom podaní sacharidov v porovnaní s ekvivalentným intravenóznym podaním glukózy, je u pacientov s diabetes mellitus 2. typu znížený (obr. 1). V posledných rokoch bolo preto vyvinutých niekoľko liečebných možností, ktoré napodobňujú alebo zosilňujú tento pozitívny účinok telu vlastných inkretínov - a tu predovšetkým glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) - na metabolizmus glukózy. Tento prehľad predstavuje nové výsledky farmakológie a klinického použitia agonistov GLP-1 schválených v Nemecku. Dôraz sa kladie na exenatid (Bydureon®), ktorý je dostupný vo formulácii s predĺženým uvoľňovaním pre týždennú subkutánnu injekciu od septembra 2011, a injekčný liek liraglutid jedenkrát denne (Victoza®). Poskytuje sa aj stručný prehľad nových agonistov GLP-1 v klinických štúdiách. O staršom, neodkladanom exenatide (Byetta®) sa ďalej v krátkosti pojednáva ako o základnej a porovnávacej látke pre nový dlhodobo pôsobiaci prípravok; presnejšie znázornenie možno nájsť napríklad v [2].

Obr. 1. Inkretínový účinok (= silnejšia stimulácia beta-bunkovej sekrécie inzulínu po perorálnom podaní sacharidov v porovnaní s ekvivalentným intravenóznym podaním glukózy) u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Mechanizmus účinku agonistov GLP-1

GLP-1 vylučovaný z L buniek tenkého čreva (najmä z ilea) v dôsledku potravinového stimulu má veľký význam pre reguláciu metabolizmu glukózy (obr. 2). GLP-1 stimuluje skorú glukózo-dependentnú sekréciu inzulínu (na základe inkretínového účinku) a inhibuje - proti-inzulínovo pôsobiace - vylučovanie glukagónu z alfa buniek Langerhansových ostrovčekov. Extra pankreatické účinky sú inhibícia vyprázdňovania žalúdka a centrálne tlmenie pocitu chuti do jedla s účinkom chudnutia. Na modeli zvieracia/bunková kultúra bola tiež opísaná zvýšená proliferácia beta buniek pomocou GLP-1 (agonisty); klinický význam týchto nálezov je stále nejasný.

Obr. 2. Účinky inkretínov GLP-1 (glukagónu podobný peptid-1) a GIP (glukózo-dependentný inzulinotropný peptid) vylučovaných sliznicou tenkého čreva v dôsledku potravinového stimulu

GLP-1 sa štiepi enzýmom dipeptidylpeptidáza IV (DPP-IV) s polčasom niekoľkých minút. Farmakologicky použité agonisty GLP-1 majú v zásade rovnaké účinky ako GLP-1, sú však rezistentné na DPP-IV v dôsledku modifikácií ich chemickej štruktúry. Látky exenatid a liraglutid sú v Nemecku schválené na liečbu diabetes mellitus 2. typu; ďalšie prípravy sú v klinickom testovaní.

farmakológia

Exenatid

Exenatid je biotechnologicky vyrobený variant exendínu-4, polypeptidu nachádzajúceho sa v slinách americkej jašterice Gila. Má asi 50% homológiu s ľudským GLP-1 a aktivuje ľudský receptor GLP-1 so zodpovedajúcimi fyziologickými účinkami. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne asi dve hodiny po subkutánnej injekcii neodkladaného prípravku (Byetta®); priemerný polčas v plazme je 2,4 hodiny. K štiepeniu exenatidu dochádza hlavne obličkami glomerulárnou filtráciou a proteolýzou [35].

Liek Ex (ow) bol doteraz schválený v Nemecku iba v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami (metformín, sulfonylmočoviny, pioglitazón) [36]. Pokiaľ ide o formuláciu s nepretržitým uvoľňovaním (Byetta ®), európsky schvaľovací orgán 19. marca 2012 schválil kombináciu s bazálnym inzulínom s metformínom alebo bez neho a/alebo pioglitazónom u dospelých diabetikov typu 2, ktorí nedosiahli dostatočnú kontrolu hladiny cukru v krvi týmito látkami [41 ].

Liraglutid

Liraglutid je syntetický polypeptid s 97% sekvenčnou homológiou s aktívnym ľudským GLP-1. Substitúciou aminokyseliny v polohe 34 a jej kondenzáciou s kyselinou palmitovou sa vytvorila molekula rezistentná na DPP-IV, ktorá stimuluje receptor GLP-1 a má zodpovedajúce účinky. Väzba mastných kyselín spôsobuje oneskorenú absorpciu a vysokú väzbu bielkovín v obehu. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne 8 až 12 hodín po podaní; eliminačný polčas je asi 13 hodín. K degradácii dochádza enzymaticky a iba malé množstvo metabolitov sa vylúči močom a stolicou [35].

V Nemecku je liraglutid dostupný na subkutánnu injekciu jedenkrát denne v dávke 1,2 až 1,8 mg/deň pod obchodným názvom Victoza® v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylmočovinami alebo s metformínom a tiazolidíndiónom v prípade zlyhania predchádzajúcej monohydrátu. - alebo schválená kombinovaná liečba. Od novembra 2011 sa môže inzulín detemir (Levemir®) používať aj v kombinácii s liraglutidom.

Účinnosť a bezpečnosť exenatidu a liraglutidu

K dispozícii sú komplexné údaje zo študijných programov fázy III o účinnosti a terapeutickej bezpečnosti novej retardovanej formy exenatidu a liraglutidu:

  • V študijnom programe DURATION sa retardovaný exenatid - v monoterapii a v kombinovanej liečbe - porovnával s neretardovaným exenatidom a inými antidiabetikami (sitagliptín, pioglitazón, inzulín glargín, metformín, liraglutid) z hľadiska jeho účinnosti a bezpečnosti. Vyšetrené kolektívy pacientov boli typické pre diabetologickú prax s priemerným indexom telesnej hmotnosti (BMI) 32 až 33 kg/m 2 a priemernou hodnotou HbA1c 8,3%.
  • V študijnom programe LEAD sa liraglutid - v monoterapii a v kombinovanej liečbe - porovnával s inými antidiabetikami (rosiglitazón, glimepirid, inzulín glargín, exenatid, sitagliptín) alebo s placebom. Skupina pacientov v štúdiách LEAD tiež zodpovedala typickej skupine pacientov s priemernou hodnotou HbA1c 8,4%, trvaním cukrovky 6 až 8 rokov a priemerným BMI 32 kg/m².

Prehľad návrhov štúdií najväčších randomizovaných a kontrolovaných štúdií fázy III je uvedený v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Štúdie fázy III s retardovaným exenatidom (Ex (ow)) v monoterapii a kombinovanej liečbe v študijnom programe DURATION * a liraglutidom v monoterapii a kombinovanej liečbe v študijnom programe LEAD **

(TRVANIE: Využitie liečby cukrovky: skúmanie zmien A1c, hmotnosti a ďalších faktorov prostredníctvom intervencie s exenatidom raz týždenne):