Obezita a rakovina
H. Unfrozen · F. Gieseler · H. Lehnert Klinika hematológie/onkológie, Lekárska klinika I -ZK, UKSH Campus Lübeck, Univerzitné lekárske centrum Šlezvicko-Holštajnsko
Obezita a rakovina Úvod Hippokrates už popísal medicínu ako vedu o výžive „pretože jedlo je zdrojom zdravia aj chorôb“. Vedomie, že nesprávne zloženie potravy alebo príliš bohatá strava je príčinou mnohých chorôb a že rozumná strava spojená s fyzickým cvičením je dobrou alternatívou terapie, sa nachádza v niekoľkých jeho spisoch a bola ústrednou súčasťou starovekej medicíny. stredoveku [19, 28]. Nadváha a obezita sú fenomény, ktoré už existovali v evolučnom vývoji moderného človeka, nielen v modernej dobe - stačí si spomenúť na vyobrazenie Venuše z obdobia paleolitu (napr. Venuša von Willendorf, stará približne 35 000 rokov).
Telesná hmotnosť a rakovinové ochorenia pribúdajú s vekom Príčinou zvyšovania strednej dĺžky života od staroveku je zmena spektra chorôb, a teda aj nárast chorôb súvisiacich s vekom, ako napr. B. Rakovina. Tento trend pokračuje. Výskyt „najlepších štyroch“ (karcinómy prsníka, prostaty, pľúc, hrubého čreva a pankreasu spolu tvoria viac ako 50% všetkých úmrtí na rakovinu v Nemecku) sa v období rokov 1999 až 2008 zvýšil o 20–50%. S výnimkou rakoviny pľúc a prsníka u žien má nárast veku najväčší podiel na celkovom prírastku [30].
Niekoľko epidemiologických štúdií sa zaoberalo vzťahom medzi obezitou a rizikom vzniku rakoviny. Je zaujímavé, že tieto štúdie ukázali, že karcinogénne účinky spojené s obezitou sa líšia, a to tak z hľadiska postihnutých orgánov, ako aj z hľadiska pohlavia. Zodpovedajúcim spôsobom sa zistila korelácia BMI s určitými, ale nie so všetkými, nádorovými ochoreniami a spektrum sa u mužov a žien líšilo. Tieto objavy naznačujú, že špecifické účinky metabolických zmien spojených s obezitou sú determinované na jednej strane biológiou príslušného tkaniva alebo nádorovej entity a na druhej strane rodovo špecifickými faktormi, ako sú pohlavné hormóny.
Nádorové entity sú spojené s obezitou odlišne u mužov a žien. Heterogenita epidemiologických štúdií, pokiaľ ide o BMI a incidenciu nádorov, naznačuje, že aj ďalšie faktory ovplyvňujú účinok metabolických zmien súvisiacich s obezitou. Preto aj ďalšie rizikové faktory, ako napr B. Berie sa do úvahy fajčenie a alkohol.
Asociácia BMI s určitými entitami nádoru Vzhľadom na heterogenitu a značné rozdiely v kvalite rôznych štúdií v tejto oblasti má zmysel vykonať metaanalýzy pre InterpretaDer Internist 2015.
Vplyv biologických mechanizmov
Okrem antropometrických parametrov, ako je BMI, prírastok hmotnosti a podiel viscerálneho tukového tkaniva, ako aj faktory životného štýlu, ako je strava a fyzická aktivita, majú nižšie uvedené biologické mechanizmy vplyv na individuálne riziko rakoviny u obéznych pacientov (. Obr. 2).
Rok vydania (1980 - 2013)
Obr. 1 8 Nárast počtu publikácií uvedených v PubMed s pojmami „obezita“ a „rakovina“ v nadpise alebo abstrakte medzi rokmi 1990 a 2013
použitie. Výsledky komplexnej metaanalýzy z roku 2013, do ktorej bolo zahrnutých 98 štúdií z rokov 1995 až 2011 z 18 krajín [12], preukázali štatisticky významnú pozitívnu koreláciu medzi obezitou a incidenciou 5 z 11 typov rakoviny vyšetrovaných u mužov (Colon, Žlčník, malígny melanóm, pankreas, obličky) a 8 z 13 druhov rakoviny u žien (hrubé črevo, endometrium, pažerák, žlčník, leukémia, pankreas, prsia [postmenopauzálne], obličky; tab. 1). Naproti tomu u mužov neexistovala korelácia s adenokarcinómom pažeráka a leukémiou a žiadna pozitívna korelácia s mnohopočetným myelómom, nehodgkinským lymfómom, rakovinou konečníka a rakovinou štítnej žľazy u oboch pohlaví (Tab. 1). Je zaujímavé, že sa našli aj negatívne korelácie, napr. B. pre mnohopočetný myelóm u mužov a non-Hodgkinov lymfóm u žien (tab. 1). Veľká epidemiologická štúdia z roku 2010 skúmala vzťah medzi zvýšeným BMI (≥25 kg/m2) a výskytom rakoviny v 30 európskych krajinách. Zistilo sa, že u mužov 2,5% a u žien 4,1% nádorov koreluje so zvýšeným BMI. To platí najmä pre kolo-
nádory konečníka (CRC), rakovina endometria a postmenopauzálna rakovina prsníka [33]. Bashraran a spol. [4] sa tejto štúdie zúčastnili, pridali novšie údaje a preskúmali presný štatistický vzťah medzi BMI a epidemiológiou rakoviny. Je zaujímavé, že pre väčšinu typov nádorov našli nelineárnu koreláciu, ktorú je tiež možné lepšie zosúladiť s podozrením na biologický účinok nádoru. Pomocou svojich štatistických metód Napríklad fenomén, že BMI pozitívne koreluje s výskytom postmenopauzálneho karcinómu prsníka, ale negatívne s premenopauzálnym karcinómom prsníka, pretože u premenopauzálneho karcinómu prsníka bola pozorovaná nelineárna korelácia s maximom 22 kg/m2; ak BMI ďalej rástol, výskyt opäť klesal. Podobný vzorec sa zistil u malígneho melanómu a rakoviny prostaty u mužov [4]. Tieto objavy môžu vysvetľovať, prečo predchádzajúce štúdie zistili iba slabé alebo nekonzistentné asociácie s týmito typmi nádorov. Okrem výskytu sa zdá, že obezita súvisí aj s horším „výsledkom“, čo sa týka miery remisie aj úmrtnosti [34].
Hyperinzulinémia spojená s obezitou a inzulínová rezistencia Zvýšené hladiny sérového inzulínu uprednostňujú rýchlejší a agresívnejší rast CRC, rakoviny pankreasu, pečene, postmenopauzálneho karcinómu prsníka a endometria [41]. Niekoľko epidemiologických kohortných štúdií preukázalo priamu koreláciu so sérovými hladinami CPeptidu v týchto nádorových entitách. Predpokladá sa, že mitotický účinok inzulínu je sprostredkovaný receptorom IGF-1 (IGF-1R), pretože vďaka vysokej homológii inzulínu/IGF-1 a inzulínového receptora/IGF-1R môžu oba ligandy interagovať s obidvomi receptormi. [21]. D Inzulín aktivovaný prostredníctvom
Inzulínový receptor podporuje ERK a PI3K signálne dráhy v rakovinových bunkách. Oba receptory hrajú úlohu vo vývoji nádoru. Biochemické a funkčné štúdie ďalej ukazujú, že ligandom indukovaná aktivácia IGF-1R vedie k strate epiteliálnej integrity a zvýšeniu migrácie a invázie buniek [9].
IGF a IGFBP Nepriame účinky hyperinzulinémie na karcinogenézu sú sprostredkované pôsobením inzulínu na endogénne rastové faktory alebo na ich receptory a/alebo väzobné proteíny. Mnoho z týchto mechanizmov spôsobuje zvýšenie neviazaného IGF-1
Abstrakt · Abstrakt a IGF-2 v sére a tkanive vrátane znížením väzbových proteínov IGFBP-1 a IGFBP-2. IGF-1 aj IGF-2 majú vlastnosti podporujúce rakovinu tým, že podporujú rast nádorov a podporujú migráciu, inváziu a metastázy buniek [32].
Zhrnutie Výskyt obezity sa v západnom svete za posledných niekoľko desaťročí dramaticky zvýšil. Epidemiologické údaje ukazujú, že obezita je spojená so zvýšeným rizikom vzniku určitých (ale nie všetkých) druhov rakoviny, pričom rozsah druhov rakoviny vykazuje rodovo špecifické rozdiely. Základné mechanizmy a potenciálne faktory sú stále do veľkej miery nejasné. Tento článok poskytuje prehľad súčasného stavu výskumu. Existuje názor, že inzulínová rezistencia a chronický subklinický zápal vo viscerálnom tukovom tkanive sú dôležitými metabolickými procesmi. Výsledkom sú zmeny v sérových hladinách inzulínu, glukózy, voľných mastných kyselín, IGF1/-2 a uvoľňovanie prozápalových cytokínov a ďalších biologicky aktívnych molekúl z tukového tkaniva, ako sú adipokíny (napr. Leptíny a adiponektín), VEGF. a pohlavné hormóny. Všetky tieto faktory, ako aj črevná mikrobiota a sekundárne žlčové kyseliny môžu byť priame
alebo nepriamo zmeniť „mikroprostredie nádoru“ takým spôsobom, že progresia nádoru je podporovaná stimuláciou antiapoptózy, bunkovej proliferácie, angiogenézy a invázie/metastázovania rakovinových buniek. Terapeutické stratégie sú zamerané na elimináciu zápalu a obnovu funkčného tukového tkaniva. Aj keď sa bariatrická chirurgia javí ako terapeuticky prospešná z hľadiska výskytu rakoviny, ďalšie intervencie, ako je konverzia makrofágov tukového tkaniva na protizápalový fenotyp M2 alebo farmakologická modulácia sérových hladín adipokínu, musia byť stále experimentálne a klinicky testované na terapeutickú a klinickú vhodnosť. Vyhodnocuje sa prevencia rakoviny spojenej s obezitou. Kľúčové slová Rakovina spojená s obezitou · Rizikové faktory · Zápal · Adipokíny · Viscerálna tuková tkanivo
Obezita a rakovina Abstrakt Výskyt obezity v západnom svete za posledné desaťročia dramaticky vzrástol. Epidemiologické údaje naznačujú, že obezita je spojená so zvýšeným rizikom niekoľkých, ale nie všetkých druhov rakoviny, s jasnými rozdielmi podľa pohlavia. Základné mechanizmy sú stále predmetom diskusií. Táto recenzia sa zameriava na potenciálne faktory spájajúce obezitu s rakovinou. Súčasné experimentálne dôkazy naznačujú, že inzulínová rezistencia a chronický subklinický zápal viscerálneho tuku sú hlavnými metabolickými udalosťami, ktoré spôsobujú zmeny v hladinách inzulínu, glukózy, voľných mastných kyselín, inzulínu podobného rastového faktora 1 (IGF-1) a 2, prozápalové cytokíny odvodené z tukového tkaniva a ďalšie bioaktívne molekuly, ako sú adipokíny (napr. leptín a adiponektín), vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), pohlavné hormóny, črevná mikrobiota a sekundárne žlčové kyseliny. Všetky tieto faktory
Tukové tkanivo a chronický zápal nízkeho stupňa Tukové tkanivo sa používa nielen na akumuláciu energie, termoreguláciu a mechanickú ochranu, ale tiež sa
môžu priamo alebo nepriamo pôsobiť na mikroprostredie nádoru a riadiť tak progresiu nádoru stimuláciou prežitia/antiapoptózy, bunkovej proliferácie, angiogenézy a invázie/metastázovania rakovinových buniek. Terapeutické stratégie zamerané na nefunkčné alebo zapálené tuky, ktoré sú prospešné pre pacientov, zahŕňajú bariatrickú chirurgiu, zatiaľ čo iné bunkové alebo hormonálne zamerané intervencie, ako je konverzia makrofágov viscerálneho tuku na protizápalový fenotyp M2 alebo farmakologická modulácia sérových hladín adipokínov sú stále teoretické a je potrebné ich klinicky vyhodnotiť z hľadiska ich schopnosti úspešne liečiť alebo predchádzať rakovine spojenej s obezitou. Kľúčové slová Nádory súvisiace s obezitou · Rizikové faktory · Zápaly · Adipokíny · Viscerálny tuk
endokrinný a metabolicky aktívny orgán. Biele tukové tkanivo produkuje cytokíny a chemokíny, ktoré vyvolávajú zápal. Hnedý tuk produkuje teplo špecializovanou metabolickou cestou ustanovenou Internistom ExpresDer 2015
Zameranie Tabuľka 1 Súhrn výsledkov metaanalýzy vzťahov medzi nimi
Riziko obezity a rakoviny v 57 štúdiách z 18 krajín, 1985–2011. (Podľa [12]) rakovina hrubého čreva endometrium pažerák žlčník leukémia malígny melanóm mnohopočetný myelóm non-Hodgkinov lymfóm pankreas prsník, postmenopauzálny konečník oblička štítna žľaza
Muži Relatívne riziko (95% IS) 1,57 (1,48–1,65) a NA 1,23 (0,58–2,60) 1,47 (1,17–1,85) a 1, 16 (0,88 - 1,52) 1,26 (1,07 - 1,48) a 0,58 (0,36 - 0,93) a 1,09 (0,98 - 1,21) 1, 36 (1,07 - 1,73) a NA 1,22 (0,91 - 1,64) 1,57 (1,38 - 1,77) a 1,12 (0,72 - 1,72)
Relatívne riziko žien (95% IS) 1,19 (1,04–1,36) a 1,85 (1,30–2,65) a 2,04 (1,18–3,55) a 1, 82 (1,32-2,50) a 1,32 (1,08-1,60) a 0,95 (0,84-1,07) 1,20 (0,99-1,45) 0, 91 (0,86-0,97) a 1,34 (1,22-1,46) a 1,25 (1,07-1,46) a 1,03 (0,74-1,44) 1 0,72 (1,58 - 1,88) a 1,03 (0,87 - 1,23)