Obezita, metabolické komorbidity a mikrobiologická modulácia v pediatrii SpringerLink
Obezita, metabolické komorbidity a modulácia mikrobiómov v pediatrii
Zhrnutie
Prevalencia obezity v detstve a dospievaní sa za posledné desaťročia znásobila. S tým súvisí rastúca prevalencia pridružených „neprenosných chorôb“, ktoré so sebou prinášajú zvýšené a skoré riziko úmrtia.
Diverzita a špecifické zloženie mikrobiómu sú spojené s obezitou a metabolickými komorbiditami. V prvých 3 rokoch života majú environmentálne vplyvy, ako napríklad zdravie matiek a výživa počas tehotenstva, spôsob pôrodu, typ výživy novorodencov a detí v ranom detstve, ako aj antibiotické terapie, formujúci vplyv na črevný mikrobióm dieťaťa.
Pracujeme na konceptoch cielenej terapeutickej modulácie črevného mikrobiómu pomocou pre-, pro- a synbiotík. Špecifické triedy baktérií ako napr Verrucomicrobiae sa zdajú byť metabolicky prospešné pre iné kmene ako Proteobaktérie mať nepriaznivý účinok. Mastné kyseliny s krátkym reťazcom slúžia ako základné mediátory regulácie intestinálnej permeability, kontroly zápalu, metabolizmu žlčových kyselín a súvisiacich imunologických procesov. Tehotenstvo a kojenie predstavuje atraktívne časové obdobie na modifikáciu črevného mikrobiómu v kontexte cielených výživových zásahov, či už prostredníctvom zmien stravovania alebo doplnkov probiotikami alebo prebiotikami. V súčasnosti stále chýba dostatok kvalitných štúdií s deťmi, aby bolo možné vyvodiť jednoznačné závery alebo dokonca urobiť terapeutické odporúčania pre pre-, pro- a synbiotiká.
Abstrakt
Prevalencia obezity u detí a dospievajúcich sa medzi rokmi 1975 a 2016 zvýšila 8 až 8,7-krát. V Európe má každé tretie 11-ročné dieťa nadváhu alebo obezitu [5]. To je spojené so zvyšujúcim sa výskytom pridružených „neprenosných chorôb“, ktoré so sebou prinášajú zvýšené a skoré riziko úmrtia. Potrebné sú komplexné stratégie prevencie a liečby obezity, ktoré zahŕňajú prístupy k modulácii mikrobiómu dieťaťa.
pozadie
„Hypotéza priepustného čreva“
Zvýšený obsah viscerálneho tuku vedie k systémovej „lipotoxicite“ a chronickému subklinickému zápalu [35], ktorý súvisí so zmenami v mikrobióme. Podľa „hypotézy o poréznom čreve“ vedie narušenie prirodzenej črevnej bariéry k prechodu mikrobiálnych faktorov a k následnému zápalu viscerálneho tukového tkaniva, čo vedie k vylučovaniu prozápalových signálov do ďalších periférnych tkanív (najmä do pečene, svalov a cievneho systému). . Existuje intenzívna obojsmerná výmena endokrinných, imunologických, nervových signálov medzi hostiteľským organizmom a črevným mikrobiómom [10].
Podpis mikrobiómu špecifický pre obezitu
Diskutuje sa o dvoch základných mechanizmoch, pomocou ktorých môže črevný mikrobióm podporovať rozvoj obezity: po prvé zvýšenou extrakciou energie z potravy, po druhé zmenenou interakciou hostiteľ-mikrobióm, ktorá vedie k metabolickému zápalu. V posledných rokoch sa ukázalo, že zápalové a metabolické zmeny spojené s obezitou súvisia s charakteristickým a špecifickým zložením mikrobiómu.
„Proteobaktérie v mikrobióme zvyšujú riziko T2DM a kardiovaskulárnych chorôb“
Pod pojmom dysbióza sa rozumie nerovnováha v taxonomickom zložení črevného mikrobiómu [16]. Pre Proteobaktérie je možné preukázať súvislosť so zvýšeným rizikom rozvoja a progresie cukrovky typu 2 (T2DM) a kardiovaskulárnych chorôb [33]. Verrucomicrobiae sú však spojené s metabolicky priaznivým fenotypom [2, 6].
Posledné výsledky výskumu naznačujú, že rozvoj dysbiózy v kritických vývojových fázach u ľudí má trvalý, formatívny význam pre imunologický a metabolický fenotyp. Bolo by dokázané, že črevný mikrobióm v. a. v prvých 3 rokoch života je mimoriadne citlivý na vplyvy prostredia, ako je zdravie matiek a výživa počas tehotenstva, spôsob pôrodu, typ výživy v ranom detstve a antibiotické terapie. Po dozretí črevného mikrobiómu dieťaťa zostáva zloženie prevažne stabilné, je však ovplyvnené stravou a antibiotikami [16].
Faktory ovplyvňujúce perinatálne a rané detstvo
Prenatálne ovplyvňujúce faktory
Napriek predchádzajúcim predpokladom nie je črevo plodu v maternici v žiadnom prípade sterilné, ale k významnej kolonizácii dôjde až po narodení. Materský mikrobióm v prvom trimestri tehotenstva je podobný ako u zdravých netehotných žien. Až do 3. trimestra však existujú intraindividuálne rozdiely v zložení, aké sú typické pre jedincov rezistentných na inzulín s obezitou. Naočkovanie takto zmenenej stolice u vysoko tehotných žien myšiam bez zárodkov viedlo k obezite a inzulínovej rezistencii [19]. Aj keď presný význam pre neskorší fenotyp dieťaťa nie je jasný, tieto zmeny majú zásadný fyziologický zmysel, pretože podporujú ukladanie energie v tukovom tkanive plodu, a tým aj rast plodu [22]. Antibiotická terapia v 2. a 3. trimestri tiež viedla k 84% vyššiemu riziku obezity u detí vo veku 7 rokov v porovnaní s neexponovanými deťmi [25].
Režim narodenia
Zatiaľ čo baktérie pošvovej flóry a črevné baktérie sa primárne nachádzajú v novorodeneckom čreve po vaginálnom dodaní, kožné a nemocničné zárodky tvoria po cisárskom reze primárny črevný mikrobióm. To sa tiež následne vyznačuje výrazne nižšou rozmanitosťou. Riziko nadváhy alebo obezity detí narodených cisárskym rezom bolo zvýšené
Odhaduje sa o 20–30% viac ako u vaginálne narodených detí [20]. Dojčatá, ktorých matky majú T2DM, majú črevný mikrobióm, ktorý je v taxonomickom zložení podobný ako u dospelých s T2DM.
výživa
Ochranný účinok dojčenia a vyvážená výživa dojčiat a malých detí sú veľmi dobre zdokumentované [28]. Strava s materským mliekom alebo umelou výživou a načasovanie zavádzania doplnkovej stravy majú z krátkodobého a dlhodobého hľadiska rôzne účinky na mikrobiómy a metabolizmus dieťaťa a môžu vysvetliť výhody výlučného dojčenia. Materské mlieko špeciálnym spôsobom podporuje kolonizáciu a dozrievanie mikrobiómu dieťaťa. Zloženie mikrobioty materského mlieka sa významne mení od počiatočného mledziva v čase neskorej laktácie, v závislosti od gestačného veku pri narodení, zdravotného stavu matky a spôsobu narodenia [24]. Komplexná dynamika prenosu (vaginálny/fekálny do prsníka, ústa dieťaťa do prsníka, prsník do úst dieťaťa a do čreva), ako aj miestne špecifická kolonizácia u dieťaťa sú nejasné a sú predmetom súčasných štúdií.
„Pro- a prebiotiká, ako aj mliečne oligosacharidy stabilizujú črevný mikrobióm u dojčeného dieťaťa“
Po dojčení sa zloženie črevného mikrobiómu mení iba obmedzene a v. a. podľa stravy. Vegetariáni vykazujú podstatne väčšiu rozmanitosť mikrobiómov ako plnohodnotné potraviny. V prierezovej štúdii bola vyššia rozmanitosť mikrobiómov spojená s nižším indexom telesnej hmotnosti (BMI) a po zavedení vegetariánskej stravy so stratou hmotnosti, zlepšením metabolických parametrov a znížením črevných zápalov u vegetariánskej skupiny [17].
Argumenty príčinnej súvislosti
Bakteriálne metabolity a obezita
Mastné kyseliny s krátkym reťazcom (SCFA), v. a. Acetón, kyselina maslová a kyselina propiónová sú hlavnými produktmi fermentácie črevného mikrobiómu. Tieto metabolity slúžia ako základné mediátory regulácie intestinálnej permeability, kontroly zápalu, metabolizmu žlčových kyselín a súvisiacich imunologických procesov. Aj keď sa SCFA nachádzajú iba v nízkych koncentráciách v periférnom krvnom obehu, sú dôležité pre reguláciu hormonálneho a nervového systému a predstavujú centrálne zdroje energie pre bunky epitelu hrubého čreva.
„Zvýšená produkcia určitých SCFA v dysbiotickom mikrobióme vedie k adipogenéze.“
Ako anabolické bunkové substráty a signálne molekuly v rôznych bunkových funkciách a typoch tkanív sa podieľajú na syntéze cholesterolu a bielkovín, glukoneogenéze, lipogenéze a regulácii chuti do jedla hypotalamu. Zvýšená produkcia určitých SCFA (najmä acetátu) dysbiotickým mikrobiómom preto vedie k zvýšenému výťažku energie a adipogenéze, zatiaľ čo metabolicky priaznivé účinky boli opísané pre ďalšie SCFA (najmä propynát). Napríklad sa ukázalo, že prebiotiká s dlhým reťazcom, ako je inulín a glukomanán (pozri časť „Prebiotiká“), aktivujú skupinu receptorov G-proteínu zvýšenou fermentáciou a syntézou SCFA v hrubom čreve prostredníctvom propionátu a butyrátu. V myšom modeli to zvýšilo výdaj energie a zlepšilo glukózovú toleranciu [26].
Terapeutické následky
Pretože, ako už bolo vysvetlené vyššie, existujú pravdepodobné dôkazy o príčinnej úlohe mikrobioty pri vzniku obezity, intenzívne sa pracuje na koncepciách cielenej terapeutickej modulácie črevného mikrobiómu. Obzvlášť zaujímavé je, či je možné metabolické komorbidity liečiť individuálnym ovplyvňovaním črevného mikrobiómu. Pojem „individuálna bakterioterapia“ znamená na jednej strane nepriamu moduláciu podporou určitých druhov črevných baktérií prostredníctvom špecifických substrátov - ako súčasť zmeny stravovania alebo aplikácie prebiotík alebo priamym zavedením baktérií zvonku, napr. B. o probiotikách, pochopené [8, 18].
Prebiotiká
Prebiotiká sú cukry s krátkym alebo dlhým reťazcom, ktoré pomáhajú baktériám, napr. B. bifidobaktérií a laktobacilov podporujú. Pôsobia v rôznych častiach gastrointestinálneho traktu a priamo alebo nepriamo ovplyvňujú fyziológiu hostiteľa a funkciu črevnej bariéry. Prebiotiká sprostredkovávajú svoj účinok prostredníctvom nasledujúcich mechanizmov (obr. 1):
Zmeny v kinetike živín a sýtosti oneskorením vyprázdňovania žalúdka,
Inhibícia absorpcie cholesterolu a zníženie absorpcie žlčových kyselín v dôsledku zvýšenej črevnej viskozity,
Zvýšená bakteriálna fermentácia v hrubom čreve, a tým podpora replikácie zdraviu prospešných baktérií, ktoré majú priaznivý vplyv na molárny pomer propionátu k acetátu a tým na celistvosť črevnej bariéry a metabolizmus cholesterolu.,
Inhibícia alebo downregulácia pečeňovej lipogenézy zvýšenou syntézou propionátu,
znížená translokácia lipopolysacharidov z gramnegatívnych baktérií, a tým tiež znížený systémový zápal
zvýšená sekrécia gastrointestinálnych inkretínov spojená s SCFA, ako je „peptid podobný glukagónu 1“ alebo peptid YY (PYY).
Konzumácia primeraného množstva vysoko viskóznej rozpustnej vlákniny (napr. Inulín, glukomanán) v strave je spojená s nižšími koncentráciami triglyceridov v sére u ľudí ako s nedostatočnou konzumáciou. Zníženie kardiovaskulárnych rizikových faktorov prostredníctvom suplementácie glukomanánom sa dokázalo u dospelých aj detí (2,0 - 15,1 g/deň) bez ohľadu na počiatočný rizikový profil. Európska únia potvrdila dobrý bezpečnostný profil glukomananu a Európsky úrad pre bezpečnosť potravín (EFSA) schválil zdravotné tvrdenia týkajúce sa chudnutia a zníženia postprandiálnej hyperglykémie a hladiny cholesterolu v krvi. Podobné výhody, ale bez schváleného zdravotného tvrdenia, boli opísané aj v nedávnych metaanalýzach inulínu [8].
Nedávny prehľadový článok, v ktorom sa zvažovali iba randomizované, kontrolované klinické štúdie (RCT) s prebiotikom, identifikoval iba 2 RCT, v ktorých sa prebiotikum skúmalo u detí s obezitou. Nicolucci a kol. [27] randomizovali 7 až 12 ročné deti s nadváhou alebo obezitou do intervenčnej skupiny s oligofruktózovým inulínom ( = 22,8 g/deň) alebo skupina s izokalorickým maltodextrínom a placebom ( = 20). Po 16 týždňoch došlo k významnému rozdielu v primárnom cieľovom ukazovateli v intervenčnej skupine, v zmene v percentuálnom podiele telesného tuku (-3,1%), v Z-skóre telesnej hmotnosti (-2,4%) a v podiele tuku v kufri (-3,8%) %), tiež so sérovými triglyceridmi a interleukínom 6 ako subklinickými parametrami zápalu v porovnaní so skupinou s placebom.
Probiotiká
Používanie živých mikroorganizmov, takzvaných probiotík, s cieľom modulácie intestinálneho mikrobiómu bolo doteraz hodnotené ako nekriticky pozitívne [18]. Probiotiká sprostredkovávajú svoj účinok prostredníctvom (obr. 2):
Súťaž s prozápalovými mikróbmi o adhéziu na črevnú sliznicu,
Regulácia imunitného systému spojeného s črevom,
Zníženie absorpcie lipidov a tým aj príjmu kalórií ovplyvnením dekonjugácie žlčových kyselín,
Indukcia lipolýzy syntézou linolenových kyselín,
Zvýšenie sympatickej aktivity prostredníctvom angiopoetínu podobného 4 (inhibítor proteínovej lipázy),
Aktivácia pečeňových a svalových β-oxidačných génov,
Zlepšenie citlivosti na inzulín, glukózovej tolerancie a črevnej bariéry pomocou špecifickej syntézy SCFA a