Obezita podporuje rozvoj rakoviny hrubého čreva v spoločnosti Max Planck Society

úvod

Obezita v západných krajinách v súčasnosti naberá značné rozmery a zvyšuje nielen riziko chorôb spojených s obezitou, ako je rozvoj cukrovky 2. typu, ale aj výskyt niektorých druhov rakoviny, napríklad rakoviny hrubého čreva a konečníka [1]. Obezita teda predstavuje jednu z najväčších sociálnych, lekárskych a ekonomických výziev, ktorým naša spoločnosť čelí.Pred štvrťstoročím sa prvýkrát našla súvislosť medzi obezitou, chronickým zápalom nízkeho stupňa a inzulínovou rezistenciou [2]. Medzitým sa do veľkej miery akceptuje zápal spojený s obezitou a jeho vplyv na vývoj inzulínovej rezistencie. Za prítomnosti obezity tukové tkanivo ukladá nadbytočné živiny, čo vedie k lokálnej stresovej reakcii a infiltrácii imunitných buniek. Imunitné bunky nachádzajúce sa v tukovom tkanive aktivujú imunitné faktory TNFa a IL-6, ktoré zhoršujú citlivosť na inzulín všetkých metabolických orgánov, pretože cirkulujú v krvi [3].

Z gastrointestinálnych epiteliálnych buniek sa tiež vyvinie inzulínová rezistencia spojená s obezitou

Obr. 1: Bunky gastrointestinálneho epitelu si tiež vytvárajú inzulínovú rezistenciu. a) Western blot inzulínovej stimulácie IEC u tenkých a tučných myší. b) FoxO1 imunohistochémia črevného tkaniva tenkých a tučných myší s kvantifikáciou jadrového FoxO1 [4].

Aj keď bol mechanizmus, ktorým cytokíny inhibujú transdukciu inzulínového signálu v metabolických orgánoch, do značnej miery objasnený, nebolo doteraz známe, či sú inzulínovou rezistenciou ovplyvnené aj gastrointestinálne epitelové bunky (IEC). Jednovrstvový IEC epitel predstavuje prvú obrannú líniu proti patogénom požitým s jedlom a zabraňuje kontaktu črevných baktérií s črevným imunitným systémom. Na štúdium vplyvu obezity na črevnú signálnu transdukciu inzulínu sme izolovali IEC z tukových a tenkých myší a stimulovali ich inzulínom. Tieto experimenty ukázali, že AKT kináza v IEC tukových myší už nemohla byť aktivovaná inzulínom, a preto bol inzulínovo citlivý transkripčný faktor FoxO1 čoraz viac lokalizovaný v jadre (Obr a, b).

Genetická inzulínová rezistencia u IEC zhoršuje črevnú bariéru a podporuje vývoj črevných adenómov

Obr: Rakovina hrubého čreva indukovaná AOM/DSS u myší s genetickou inzulínovou rezistenciou. Zvýšená hladina albumínu vo výkaloch sa nachádza vo výkaloch zvierat so zlou črevnou bariérou. Geneticky odolné voči inzulínu špecifické pre IEC a zvieratá exprimujúce FoxO1ADA už nemôžu po fáze kolitídy (a, d) uzavrieť svoju črevnú bariéru. Toto vytvára systémový zápal (b, e), ktorý podporuje vývoj rakoviny hrubého čreva u týchto zvierat (c, f).

Obr: AOM/DSS-indukovaný karcinóm hrubého čreva u myší s genetickou inzulínovou rezistenciou. Zvýšená hladina albumínu vo výkaloch sa nachádza vo výkaloch zvierat so zlou črevnou bariérou. Geneticky IEC-špecifické inzulínovo rezistentné a FoxO1ADA-exprimujúce zvieratá už nemôžu po fáze kolitídy (a, d) uzavrieť svoju črevnú bariéru. Toto vytvára systémový zápal (b, e), ktorý podporuje vývoj rakoviny hrubého čreva u týchto zvierat (c, f).

Záver

V súhrne sme boli schopní preukázať, že zápal vyvolaný obezitou (IL-6) a výsledná inzulínová rezistencia v črevnom epiteli majú podporný účinok na vznik rakoviny hrubého čreva. Molekulárne pochopenie týchto procesov by mohlo byť východiskovým bodom pre nové terapie proti tejto fatálnej sekundárnej chorobe obezity.