Odpoveď na cieľový liek proti rakovine môžu byť diéty s vysokým obsahom tukov alebo lieky na cukrovku
Inhibítory PI3K môžu zvyšovať hladinu cukru v krvi, čo vedie k zvýšeniu hladiny inzulínu. Zníženie inzulínu môže pôsobiť proti nádorovej rezistencii týchto liekov.
Nová štúdia na myšiach navrhuje dva rôzne typy liečby na prekonanie rezistencie - a zlepšenie účinnosti - cielených liekov proti rakovine známych ako inhibítory PI3K. Ako vedci preukázali, rezistencia na tieto lieky sa javí ako dôsledok prudkého nárastu inzulínu, hormónu, ktorý reguluje glukózu a hrá dôležitú úlohu pri vzniku cukrovky.
V štúdii mali myši, ktorým bol podávaný inhibítor PI3K spolu s stravou s vysokým obsahom tukov (ketogénnou) alebo bežne používaným liekom na cukrovku, väčšie zmenšenie nádoru ako myši, ktorým bol podávaný samotný liek na rakovinu.
Výsledky štúdie financovanej NCI boli zverejnené v Nature 4. júla .
Štúdia „je dôležitá, pretože ukazuje zložitosť zamerania PI3K na liečbu rakoviny a vysvetľuje, prečo môžu inhibítory PI3K spôsobovať rôzne reakcie v klinických štúdiách,“ uviedol Rihab Yassin, Ph.D., z dcérskej spoločnosti Cancer Cell Biology v divízii NCI. biológie rakoviny .
„Výsledky tiež naznačujú, že proti rezistencii na inhibítory PI3K v mnohých nádoroch sa dá bojovať pomocou stravy alebo liekov,“ dodal Dr. Dodal Yassin.
Cieľ pre rast a metabolizmus rakoviny
Hlavný autor štúdie, Lewis C. Cantley z Weill Cornell Medicine, objavil enzým PI3K asi pred 30 rokmi a ukázal, že spôsobuje veľa druhov rakoviny. V skutočnosti patria genetické mutácie, ktoré zvyšujú aktivitu PI3K, k najbežnejším genetickým zmenám pri rakovine.
Okolo roku 1990 Dr. Cantley zistil, že PI3K stimuluje bunky k absorpcii glukózy v reakcii na inzulín. Rakovinové bunky často zvyšujú aktiváciu PI3K, pretože sa pri rýchlom raste spoliehajú na abnormálny metabolizmus glukózy, čo znamená, že používajú viac glukózy na rýchlu tvorbu bunkových stavebných prvkov bielkovín a DNA.
Úrad pre potraviny a liečivá už schválil dva inhibítory PI3K na liečbu leukémie a lymfómu. V klinických skúškach u ľudí so solídnym rakovinou sa však nepreukázalo, že by inhibítory PI3K predlžovali dĺžku života ľudí a vedci vyzývajú vedcov, aby preskúmali, prečo je to tak.
Odolnosť voči liekom prostredníctvom spätnoväzbovej slučky
Pochopenie a prekonanie liekovej rezistencie zostáva pre výskumníkov rakoviny hlavnou výzvou. V jednej forme rezistencie protirakovinový liek spôsobuje biologické účinky, ktoré pôsobia proti schopnosti lieku zabíjať rakovinové bunky - to znamená jeho mechanizmu účinku.
Prvé klinické štúdie s inhibítormi PI3K preukázali, že tieto lieky môžu u pacientov zvyšovať hladinu cukru v krvi. DR. Cantley a kolegovia chceli vedieť, či tento nárast glukózy vytvára spätnoväzbovú slučku, ktorá blokuje účinky inhibítorov PI3K a spôsobuje rezistenciu na liečbu.
Presne to našli. Na myších modeloch rakoviny potvrdili, že inhibítory PI3K zvyšujú hladinu cukru v krvi blokovaním schopnosti bunky absorbovať glukózu. Keď hladina cukru v krvi stúpa, telo uvoľňuje inzulín z pankreasu, aby udržal hladinu cukru v krvi pod kontrolou. Vedci preukázali, že nárast inzulínu spôsobil, že rakovinové bunky potlačili inhibítor PI3K a aktivovali signálnu slučku PI3K, ktorá pomáha rakovinovým bunkám prežiť a rásť.
Zlepšenie reakcií na inhibítory PI3K pomocou stravy, liekov na cukrovku
Vedci sa rozhodli otestovať, či blokovanie spätnej väzby na inzulín znížením hladiny glukózy v krvi a inzulínu môže zlepšiť účinnosť inhibítorov PI3K.
Pozerali sa na inhibíciu PI3K v kombinácii s ketogénnou stravou pozostávajúcou väčšinou z tukov, mierneho množstva bielkovín a veľmi malého množstva sacharidov.
„Táto strava núti telo spaľovať tuky a udržiavať nízku hladinu telesnej hmotnosti, cukru v krvi a inzulínu,“ uviedol Dr. Cantley.
Pokusy na rôznych modeloch myších nádorov - vrátane pankreasu, močového mechúra, rakoviny endometria a rakoviny prsníka - ukázali, že kŕmenie myší ketogénnou stravou zlepšilo reakciu na inhibítory PI3K a znížilo rast nádoru. Zlepšená účinnosť je pravdepodobne spôsobená poklesom inzulínu a jeho schopnosťou reaktivovať PI3K v nádorových bunkách, napísali vedci. DR. Cantley tiež zdôraznil, že sa nezdalo, že by ketogénna diéta s inhibítormi PI3K spôsobovala u myší žiadne ďalšie vedľajšie účinky, na rozdiel od iných kombinácií protirakovinových terapií.
Samotná ketogénna strava mala „rôzne účinky“ medzi rôznymi modelmi nádorov použitými v štúdii, napísali vedci. „To naznačuje, že samotné stravovacie zmeny neboli dostatočné na to, aby spôsobili pozorované nádorové reakcie.“ U myšího modelu leukémie sa zdalo, že diéta urýchľuje progresiu rakoviny.
Vedci tiež dokázali, že podávanie inzulínu myšiam po liečbe inhibítorom PI3K pôsobilo proti účinkom ketogénnej stravy a spôsobilo rast nádoru.
DR. Cantley naznačil, že je potrebný ďalší výskum na pochopenie účinkov stravy na progresiu rakoviny a reakciu na liečbu. Verí však, že tieto výsledky naznačujú, že ketogénna diéta môže pomôcť niektorým pacientom s rakovinou liečených inhibítormi PI3K.
Výsledky na myšacích modeloch rakoviny pankreasu sú obzvlášť zaujímavé, uviedol Dr. Cantley.
„Nikdy sme nezaznamenali reakcie na inhibítory PI3K na myších modeloch rakoviny pankreasu, pretože tento typ rakoviny má zriedka mutácie PI3K,“ uviedol. Keď sa však myši umiestnili na ketogénnu stravu v kombinácii s inhibítormi PI3K, ich nádory sa významne zmenšili.
Okrem zmien v stravovaní Dr. Cantleyova skupina tiež skúmala, či dva lieky na zníženie hladiny cukru v krvi bežne používané na liečbu cukrovky, metformín a inhibítory SGLT2, môžu narušiť spätnú väzbu inzulínu vyvolanú PI3K.
Podávanie metformínu myšiam pred liečbou inhibítorom PI3K významne neznížilo hladinu cukru a inzulínu v krvi a neblokovalo signalizáciu PI3K. Inhibítory SGLT2 na druhej strane potlačili návrat inzulínu a reaktiváciu PI3K.
Inhibítory SGLT2 fungujú inak ako iné lieky na cukrovku a sú obzvlášť účinné pri znižovaní hladiny cukru v krvi a inzulínu, uviedol Dr. Cantley. Preto sú v tejto štúdii pri blokovaní rastu nádoru úspešnejšie ako metformín v kombinácii s inhibítormi PI3K, dodal.
Najúčinnejším prístupom k znižovaniu hladín inzulínu u myší v štúdii však bola ketogénna strava. Vďaka tomu Dr. Cantley uviedol, že vyšetruje klinické skúšanie s farmaceutickými spoločnosťami zameranými na kombináciu ketogénnej stravy s inhibítorom PI3K u pacientov s lymfómom alebo rakovinou endometria.