Orlistat - biológia

žiadna hodnota vo fyziologickej hodnote pH [1]

Prakticky nerozpustný vo vode, ľahko rozpustný v chloroforme, veľmi dobre rozpustný v metanole a etanole [1]

Orlistat je liek na liečbu obezity (nadváhy), ktorý by sa mal používať v kombinácii s redukčnou diétou pod dohľadom lekára. Znižuje vstrebávanie tuku, a tým aj vstrebávanie kalórií z čreva, bez potlačenia chuti do jedla, a to inhibíciou enzýmov, ktoré rozkladajú tuk. Je rovnako dobrý ako neabsorbovaný. Doterajšie údaje ukazujú, že (iba) niektorí z pacientov môžu znížiť svoju telesnú hmotnosť až o desať percent. Orlistat by sa preto nemal užívať znovu, ak pacient po dvanástich týždňoch od užitia nestratil päť percent svojej pôvodnej hmotnosti. [4]

Orlistat je vyrobený z polosyntetického materiálu Streptomyces toxytricini izolovaný lipstatín.

farmakológia

Farmakodynamika

Orlistat inhibuje špecifické a dlhotrvajúce enzýmy tráviace tuky (lipázy) gastrointestinálneho traktu. Terapeutický účinok začína v žalúdku a pokračuje v oblasti horného tenkého čreva. Chemicky sa Orlistat viaže kovalentne na aktívne miesto žalúdočnej a pankreatickej lipázy. Výsledkom je, že tieto lipázy sú nenávratne inaktivované a už nemôžu štiepiť (hydrolyzovať) tuky z potravy prítomné vo forme triglyceridov na vstrebateľné voľné mastné kyseliny a monoglyceridy. Vďaka tomu sa zabráni tráveniu a absorpcii až 35% tukov prijatých jedlom, čím sa zníži hladina sérového cholesterolu. Výsledkom je predovšetkým zníženie telesnej hmotnosti, čo sekundárne zlepšuje glukózovú toleranciu a zvýšené hodnoty krvného tlaku sa môžu znižovať (pozri metabolický syndróm). Orlistat sa tiež javí ako kontraproduktívny pri stimulovaní chuti do jedla. [5]

Farmakokinetika

Štúdie na subjektoch s normálnou hmotnosťou a nadváhou preukázali, že účinná látka sa vstrebáva do tela iba vo veľmi malom rozsahu. Plazmatické koncentrácie nemetabolizovaného orlistatu neboli merateľné osem hodín po perorálnom užití orlistatu (oblasti indikácie/aplikácie).

Orlistat sa používa v kombinácii s mierne hypokalorickou diétou na liečbu obéznych pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m 2 alebo pacientov s nadváhou (BMI ≥ 28 kg/m 2) so sprievodnými, rizikové faktory závislé od hmotnosti. Liečba úbytkom orlistatu sa má ukončiť po 12 týždňoch, ak na začiatku liečby nie je úbytok hmotnosti minimálne 5% telesnej hmotnosti. [4]

Kontraindikácie/Kontraindikácie

Syndróm chronickej malabsorpcie
Cholestáza
Gravidita, laktácia
Precitlivenosť na orlistat [4]

Vedľajší účinok/nepriaznivé účinky lieku

Najčastejšie a najčastejšie sa pozorujú gastrointestinálne vedľajšie účinky: steatorea (mastná stolica), nepríjemný ster z stolice („análny únik„), zvýšená črevná peristaltika, nutkanie na defekáciu a zvýšená stolica a plynatosť (črevné vetry). Sérové hladiny vitamínov rozpustných v tukoch klesajú pri orlistate v dôsledku zhoršenej absorpcie liečiva. Nižšie hodnoty boli zdokumentované pre vitamíny D, E a β-karotén. [6] Normálne rozmedzie nie sú v priemere podhodnotené, ale v jednotlivých prípadoch sa môžu vyskytnúť patologicky znížené hodnoty. Za určitých okolností by sa mal vykonať doplnkový vitamínový doplnok. [4] Po 21 pre silu 120 mg v období od augusta 2009 do januára 2011 a od mája Od roku 2007 do januára 2011 sa pri sile 60 mg vyskytlo deväť podozrivých prípadov, v zriedkavých prípadoch závažných účinkov poškodzujúcich pečeň, Európska agentúra pre lieky chce preskúmať, či je potrebné opätovné posúdenie orlistatu. [7]

Štúdia zverejnená v decembri 2012 varuje, že orlistat má negatívny vplyv na iné lieky, napr. Aspirín® alebo protirakovinové lieky. [8] Odkedy je liek dostupný bez lekárskeho predpisu, počet nežiaducich reakcií na liek sa zvýšil. [9]

Klinické štúdie

V štyroch doposiaľ prezentovaných placebom kontrolovaných štúdiách [6] [10] [11] [12] a v jednej štvorročnej štúdii [13] bola liečba kombinovaná s diétou so zníženým obsahom energie (hypokalorickou). Výsledky zhromaždené v týchto štúdiách ukazujú, že 12-týždňová kombinovaná liečba viedla k úbytku hmotnosti najmenej o 5% ich telesnej hmotnosti v porovnaní so začiatkom liečby u 37% liečených pacientov a u 19% pacientov s placebom. Ak liečba pokračuje, subjekty chudnú ešte viac: 49% pacientov liečených orlistatom a 40% pacientov liečených placebom stratilo ďalších 10% svojej telesnej hmotnosti alebo viac v prvom roku v porovnaní so začiatkom užívania. Naopak, bez úspechu v počiatočnej liečbe, málokedy dôjde k tak výraznému úbytku hmotnosti počas prvých 12 týždňov, dokonca aj neskôr.

Celkovo bol podiel pacientov, ktorí stratili 10% svojej pôvodnej telesnej hmotnosti alebo viac pri užívaní 120 mg orlistatu v kombinácii s hypokalorickou stravou, 20% v porovnaní s 8% v prípade placeba. V priemere bol rozdiel v úbytku hmotnosti dosiahnutý medzi skupinami s liekom a placebom 3,2 kg.

Strata hmotnosti sa však po jednom roku liečby obnoví do jedného roka po ukončení liečby. [14]

V klinických štúdiách tretina pacientov predčasne ukončila liečbu orlistatom. [15]

Ďalšie údaje z klinických štúdií naznačujú možnosť, že úbytok hmotnosti dosiahnutý pri užívaní orlistatu môže oddialiť nástup cukrovky u dospelých (diabetes mellitus typu II). [13] V zásade možno pozitívne ovplyvniť všetky rizikové faktory spojené s obezitou: zníženie celkového cholesterolu, zníženie LDL a zvýšenie HDL cholesterolu, zníženie hladiny cukru v krvi nalačno, zníženie koncentrácií inzulínu v sére, zníženie hodnôt systolického a diastolického tlaku krvi. Výsledky dlhodobých štúdií o vplyve kardiovaskulárnych komplikácií (infarkt, mŕtvica) a úmrtnosti stále chýbajú.

Ďalšia štúdia ukázala, že kombinovanou liečbou orlistatom, hypokalorickou diétou, suplementáciou vitamínmi a fyzickým cvičením možno dosiahnuť úbytok hmotnosti porovnateľný s úbytkom dospelých aj u problémovej skupiny obéznych adolescentov (za podmienok štúdie). [16] Avšak zvýšený výskyt zlomenín kostí s orlistatom sa javí ako znepokojujúci. [4]

Metaanalýza

V metaanalýze publikovanej v roku 2007, ktorá zahŕňala 16 dvojito zaslepených, randomizovaných a placebom kontrolovaných štúdií s pozorovacím obdobím jedného alebo viac rokov, vykázali ľudia liečení orlistatom úbytok hmotnosti 2,9 kg v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pokles o 5% oproti placebu). Zníženie hmotnosti o 21%, o 10% u 12% pacientov). Výskyt diabetes mellitus a plazmatické koncentrácie celkového cholesterolu sa znížili, rovnako ako u LDL (o 0,27 mmol/l). Systolický a diastolický krvný tlak sa znížil v priemere o 1–2 mmHG a zlepšila sa glykemická kontrola. Ako nežiaduci účinok sa gastrointestinálne vedľajšie účinky vyskytovali častejšie ako placebo a plazmatické koncentrácie HDL boli mierne znížené. [17] [18]

Obchodné prípravky

Xenical 120 mg je dostupný iba na lekársky predpis v Nemecku (schválené od roku 1998), Rakúsku a Švajčiarsku - rovnako ako v mnohých iných krajinách. V Grécku, Austrálii a mnohých častiach Ázie sa liek predáva v lekárňach bez lekárskeho predpisu.

Vo februári 2007 Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a v januári 2009 Európska komisia schválila voľnopredajnú formuláciu 60 mg orlistatu s obchodným názvom „Alli“. [19] [20] Od apríla 2009 je Alli na trhu ako voľne predajný liek iba pre lekárne v Nemecku a Rakúsku. V Rakúsku testovacie nákupy ukázali, že liek sa často predáva v lekárňach, ktoré sa odchyľujú od indikácie a nedodržiavajú kontraindikácie. Preto existujú izolované úvahy o tom, či je over-the-counter status spoločnosti Alli dostatočne bezpečný (pozri časť Vedľajší účinok/nepriaznivé účinky lieku). [21] [22] [23] [24]