Paracetamol časť 1; Všeobecné; ToxDocs

Paracetamol je jedným z najčastejšie používaných liekov v Nemecku a je široko používaný nielen počas chrípkovej sezóny kvôli účinkom tlmiacim bolesť a znižujúcim horúčku.
Vďaka svojej ľahkej prístupnosti a širokej distribúcii patrí náhodná otrava aj úmyselná otrava v kontexte pokusov o samovraždu k najbežnejším formám otravy v Nemecku a sú dôvodom takmer každého štyridsiateho volania do nemeckého informačného centra o otravách. Asi dva z troch predložených prípadov otravy majú samovražedný úmysel a jedna tretina je náhodná. 1
Zatiaľ čo vo Veľkej Británii zomiera každý rok na intoxikáciu paracetamolom asi 150 ľudí, 2 úmrtnosti v Nemecku sú pravdepodobne v nízkom jednocifernom rozmedzí. Podľa poznatkov toxikologických centier v roku 2006 zomrel na otravu paracetamolom iba jeden pacient. 1

Napriek frekvencii otravy acetaminofénom a širokej škále súvisiacej literatúry zostáva kvalitný dôkaz výnimkou. O intoxikácii paracetamolom môžete očakávať celkovo tri články:

V tomto článku by sme vám chceli poskytnúť prehľad otravy paracetamolom
V druhom článku si vysvetlíme postup s využitím typických prípadov praktickým spôsobom
A v treťom článku poskytneme pohľad na budúci vývoj v oblasti liečby otravy paracetamolom

Patogenéza

Pri terapeutických dávkach je viac ako 90% paracetamolu konjugovaných v pečeni s kyselinou glukurónovou a síranom a iba v malej miere sa štiepi prostredníctvom CYP2E1 za vzniku toxického N-acetyl-P-benzochinónimínu alebo skrátene NAPQI.
Ak dôjde k predávkovaniu, existujúca konjugačná kapacita sa rýchlo nasýti a neustále sa zvyšujúca časť účinnej látky sa odbúrava alternatívnym spôsobom k toxickému NAPQI.
To zvyčajne stratí svoje toxické vlastnosti reakciou s glutatiónom, ale v prípade predávkovania sa zásoby glutatiónu rýchlo spotrebujú a už ich nemožno v dostatočnej miere regenerovať, preto NAPQI potom pôsobí ako radikál, denaturuje proteíny v hepatocytoch a vedie k nekróze pečeňových buniek. a tým spôsobuje rôzne stupne poškodenia pečene. 3

Príznaky

Po jednej dávke toxického paracetamolu zvyčajne nastáva trojfázový priebeh:

Na začiatku sa gastrointestinálne príznaky s vedúcou nevoľnosťou a zvracaním objavia v prvej fáze asi 2 až 14 hodín po požití. Môžu však tiež chýbať.

Potom existuje fáza bez príznakov, v ktorej dochádza k pomalému nárastu transamináz a iných pečeňových hodnôt, ale pacient zostáva bez príznakov.

V tretej „hepatálnej“ fáze, po 72 až 96 hodinách, dosiahnu pečeňové hodnoty maximum a klinicky sa prejaví aj poškodenie pečene. Pacienti sa sťažujú na bolesti v hornej časti brucha a môžu sa u nich vyskytnúť žltačka a v prípade ťažkej otravy, zlyhania obličiek, hepatálnej encefalopatie a akútnej pankreatitídy. Potom zriedka nasleduje strach a potom bez transplantácie pečene často fatálne zlyhanie pečene.
Vo väčšine prípadov sa zotavenie začína štvrtý až piaty deň s úplným zotavením jeden až dva týždne po otrave. 4

V prípade veľkého predávkovania je tiež možná primárna kóma a acidóza. 4

Posúdenie rizík

Čím pokročilejšia otrava paracetamolom je pri prvom podaní, tým vyššia je úmrtnosť. Pri prvom podaní v pečeňovej fáze môže byť úmrtnosť 20 - 40%. 5
Obzvlášť nebezpečná je väčšinou náhodná otrava spôsobená príjmom paracetamolu v supraterapeutických dávkach počas niekoľkých dní; maximálna denná dávka pre dospelých je 4 g. Tu sa zásoby glutatiónu zvyčajne vyčerpajú už po 24 hodinách a následnom toxickom účinku. 4
To si však pacient spočiatku nevšimne a prejav sa objaví až vtedy, keď sa príznaky objavia v hepatálnej fáze, v ktorej už došlo k poškodeniu pečene. To vysvetľuje výrazne vyššiu morbiditu a mortalitu tejto skupiny pacientov, čo sa ukázalo napríklad v malej francúzskej pozorovacej štúdii. 6.

Ďalej je potrebné spomenúť, že retardované paracetamolové prípravky, ktoré nie sú (stále) dostupné v Nemecku, ale sú (stále) dostupné v iných krajinách EÚ, napríklad vo Švédsku a Holandsku, napriek odporúčaniu EMA o odobratí schválenia, majú tiež výrazne zvýšené riziko pre ťažká otrava. 7.

V literatúre sa často hovorí o tom, že pacienti s chronickým zneužívaním alkoholu, podvýživou alebo užívaním liekov indukujúcich CYP môžu mať zvýšené riziko toxických účinkov paracetamolu v dôsledku nižších zásob glutatiónu a zvýšeného NAPQI v dôsledku indukcie enzýmov.
Tento teoretický predpoklad nebol doteraz s určitosťou potvrdený ani v klinických, ani v experimentálnych pozorovaniach. Niektoré štúdie dokonca poukazujú na zvýšené zásoby glutatiónu u podvyživených ľudí a minimálne bezpečné užívanie maximálnej dennej dávky 4 g paracetamolu sa dnes považuje za bezpečné pre dospelých alkoholikov. Celkovo sú tu potrebné ďalšie vyšetrovania. Dovtedy majú byť pacienti so zneužívaním alkoholu, podvýživou a už existujúcim poškodením pečene preventívne považovaní za rizikovú skupinu pri predávkovaní paracetamolom. 3

Najdôležitejším nástrojom na hodnotenie rizika a stanovenie indikácie liečby je to Rumack-Matthewov normogram, ktorá vyšla v roku 1975.
Na základe malej série prípadov menej ako 100 prípadov by sa mohlo preukázať, že pacienti s hladinou paracetamolu nad hranicou medzi 200 mg/l 4 hodiny po požití a 50 mg/l 12 hodín po požití majú vysoké riziko toxických účinkov Mať poškodenie pečene 8.
Pretože FDA požadovala ďalšie bezpečnostné rozpätie 25%, keď bolo zrejmé, že je možná účinná liečba intoxikácií ACC a bola naplánovaná prvá štúdia, 9 vyvinul sa dodnes ustanovený normogram, podľa ktorého terapia ACC- Schéma sa vyžaduje, ak sú hladiny v krvi nad čiarou medzi 150 mg/l po 4 hodinách a 37,5 mg/l po 12 hodinách. 3

Autor: Merlin Crystal, zdroj,
Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Neportovaná licencia

Pretože paracetamol má distribučný objem približne 1 l/kg, počiatočné hladiny v krvi po 4 hodinách zhruba zodpovedajú dávke paracetamolu absorbovanej na kilogram telesnej hmotnosti za predpokladu, že paracetamol bol úplne absorbovaný po 4 hodinách a že tu boli dosiahnuté maximálne hladiny v sére.
To potom znamená, že požitie 150 mg/kg telesnej hmotnosti je indikáciou liečby, pretože sérovú hladinu 150 mg/l možno očakávať po 4 hodinách. 3
Zodpovedajúcim spôsobom je pravdepodobné poškodenie pečene pri príjme paracetamolu 250 mg/kg telesnej hmotnosti a závažné poškodenie nastáva u viac ako 90% pacientov pri príjme 350 mg/kg telesnej hmotnosti, ak nie je poskytnutá žiadna liečba. 4

Úrovne spoločného užívania liekov, ktoré znižujú gastrointestinálnu motilitu alebo môžu tvoriť bezoáre, napríklad opioidy, tricyklické antidepresíva alebo kvetiapín, by sa mali starostlivo vyhodnotiť, pretože to môže viesť k oneskorenej absorpcii. 10

Aj keď sú tieto prípady veľmi zriedkavé, dokonca aj pri terapeutických dávkach môže dôjsť k toxickým účinkom paracetamolu aj pri hladinách v krvi pod 150 mg/l po 4 hodinách. 2 Vo Veľkej Británii sa úroveň 100 mg/l od roku 2012 považuje za indikáciu liečby, 11,12, hoci nie je jasné, aký prínos to má. 13

Terapeutická hladina v krvi je 10 - 20 mg/l. 4
Negatívna hladina paracetamolu 2-4 hodiny po požití by mohla vylúčiť toxicitu aj bez opakovaného testu štyri hodiny po požití, sú však potrebné ďalšie štúdie. 14

V treťom článku o otrave paracetamolom informujeme o ďalších parametroch, ktoré sa v súčasnosti vyvíjajú na hodnotenie rizika.

zvládanie

V prípade intoxikácie so samovražedným úmyslom sa klinický obraz obvykle dostaví skoro po užití tablety, a preto tu často nie je nutná podporná liečba. Ak príznaky už existujú, mala by sa najskôr vykonať podporná liečba. V nasledujúcom texte vám predstavíme rôzne špecifické opatrenia pri intoxikácii paracetamolom. V druhom článku o otrave paracetamolom sa potom zaoberáme rôznymi prípadovými konšteláciami otravy paracetamolom s konkrétnym praktickým prístupom.

Rovnako ako pri iných otravách, aj tu existujú dôkazy Podávanie aktívneho uhlia zlé na intoxikáciu paracetamatolom. Niektoré štúdie napriek tomu preukázali, že podávanie dreveného uhlia vedie k významne nižším sérovým hladinám do 2 hodín od požitia paracetamolu.

Jedným z príkladov je observačná štúdia Buckley a kolegov, do ktorej bolo zahrnutých najmenej 981 testovaných osôb. Tu dosiahlo hladinu toxickej sérovej hladiny po 4 hodinách 41% pacientov, ktorí nedostávali žiadne drevené uhlie, zatiaľ čo iba 15% pacientov, ktorí dostávali aktívne uhlie, vykazovali toxické hladiny po 4 hodinách. 15
V roku 1990 bol Underhill schopný v malej randomizovanej štúdii preukázať, že jedna dávka aktívneho uhlia znižuje hladinu v plazme výrazne lepšie ako vyvolanie zvracania alebo výplachu žalúdka. 16 Skoré podanie dreveného uhlia počas prvej hodiny je účinnejšie ako podanie medzi jednou hodinou a druhou hodinou po požití. 17,18 Napriek tomu sa nedávno ukázalo, že veľmi vysoká dávka paracetamolu (40 g a viac) mala merateľný účinok dokonca až štyri hodiny po požití. 19

Celkovo by sa teda pacientom pri vedomí a pri vedomí intoxikovaným paracetamolom malo počas prvých dvoch hodín podávať uhlie v potenciálne toxickej dávke (zvyčajne pri užívaní paracetamolu 150 mg/kg telesnej hmotnosti). V prípade vysokých dávok má zmysel aj neskoršie podávanie uhlia. Ak sa supraterapeutické dávky užívajú niekoľko dní, zvyčajne sa neodporúča podávať drevené uhlie (výnimka: užitie väčšej dávky paracetamolu za posledné dve hodiny).

Okrem toho je k dispozícii aj acetaminofén veľmi dobré na dialýzu. Pretože väčšinu intoxikácií je možné ľahko zvládnuť liečením pomocou ACC (pozri nižšie), je indikácia dialýzy zriedkavá. Toto odporúča skupina Extrip Workgroup iba pri intoxikácii veľmi vysokými dávkami, ktoré potom vedú k poškodeniu mitochondrií so zhoršeným vedomím a metabolickej acidóze skôr, ako dôjde k poškodeniu pečene.

Konkrétne sa dialýza odporúča pre hladiny v krvi nad 1 000 mg/l, ak sa ACC nepodáva, a pre hladiny v krvi nad 900 mg/l so zhoršeným vedomím, metabolickou acidózou a zvýšeným obsahom laktátu bez ohľadu na podanie ACC. 20

Je dôležité, aby bol ACC tiež dialyzovateľný, a preto musí byť pri dialýze dávka asi o 100% vyššia. 21. deň

Najdôležitejším terapeutickým zásahom pri otrave paracetamolom je podávanie ACC. To spôsobuje zvýšenú syntézu glutatiónu, pretože dodáva cysteín, ktorý je pre to nevyhnutný.
Ďalej sa tiež viaže na samotný NAPQI, takže sa zabráni toxickému účinku NAPQI na hepatocyty. 23 Je účinnejší ako cysteamín a má menej vedľajších účinkov ako metionín. 23

Spočiatku sa okrem intravenózneho podávania ACC skúmalo aj orálne podanie vo väčších štúdiách s celkom dobrými výsledkami, 9,24. Intravenózne podanie však nakoniec zvíťazilo kvôli jeho otázne lepšej účinnosti a lepšej praktickosti u pacientov s nevoľnosťou a zvracaním. Dávkovacia schéma pôvodne navrhnutá spoločnosťou Prescott sa používa dodnes: 26

150 mg/kg telesnej hmotnosti ACC v 200 ml G5% počas 15 (-60) min
potom 50 mg/kg telesnej hmotnosti v 500 ml G5% počas 4 hodín (12,5 mg/kg/h)
potom 100 mg/kg v 1 000 ml G5% počas 16 hodín (6,25 mg/kg/h)

Zahájenie liečby do 10 hodín od užitia paracetamolu má najlepšiu prognózu, ale aj keď sa liečba začne v hepatálnej fáze, keď už došlo k zlyhaniu pečene, úmrtnosť pacientov sa dá významne znížiť. V malej štúdii s 50 pacientmi, ktorú uskutočnili Keays a kolegovia, prežilo 50% pacientov liečených ACC, ale iba 20% pacientov, ktorí ACC nedostali. 27

Podávanie ACC má niekoľko závažných vedľajších účinkov, ale až u 19% pacientov sa vyskytnú anafylaktoidné reakcie, väčšinou sčervenanie, zriedkavejšie žihľavka a bronchiálna astma. 28
Tento vedľajší účinok je častejší u pacientov s pomerne nízkymi hladinami paracetamolu a pri podaní prvej dávky rýchlo po dobu 15 minút namiesto hodiny. 28,29
Môže to byť preto, že paracetamol znižuje uvoľňovanie histamínu z mastocytov pomocou ACC. 30

V prípade návalov zvyčajne stačí počkať (pravdepodobne v súvislosti so znížením rýchlosti infúzie), v prípade žihľavky a bronchiálnej astmy je v popredí symptomatická liečba antihistaminikami alebo bronchodilatanciami. Spravidla nie je potrebné ukončiť liečbu ACC. 4.10
Existuje však aj kazuistika, v ktorej pacient utrpel počas podávania prvého vrecka ACC asystóliu, a preto by mali byť pacienti počas podávania ACC, najmä počas podávania prvého vrecka, dôsledne sledovaní. 31
V treťom článku o otrave paracetamolom informujeme o úpravách schémy ACC, ktoré sú v súčasnosti intenzívne skúmané a mali by byť spojené s menším počtom vedľajších účinkov.

Nakoniec chceme: Indikácia podania a ukončenia režimu ACC po jednorazovom predávkovaní diskutujte s vami. To sa medzi jednotlivými krajinami trochu líši, aj keď indikácie v Nemecku sú podobné ako v USA a Austrálii, zatiaľ čo vo Veľkej Británii sa liečba poskytuje oveľa skôr a v Dánsku sa každému pacientovi s potenciálnou intoxikáciou paracetamolom podáva schéma ACC.

Pretože je v texte ťažké pochopiť rôzne odporúčania pre rôzne scenáre z rôznych krajín, nasleduje samostatný článok s našimi návrhmi, ako postupovať pri rôznych scenároch.

Po jednorazovom užití príliš vysokej dávky paracetamolu je v Spojené štáty 23 a Austrália 32 urobila terapeutickú indikáciu závislou predovšetkým od hladiny v sére. Toto by sa malo odstrániť najskôr 4 hodiny po užití paracetamolu a výsledok musí byť k dispozícii najneskôr 8 hodín po užití paracetamolu.
Ak je hladina na Rumackovom-Matthewovom normograme v možnom toxickom rozmedzí (napr. Nad 150 mg/l po 4 hodinách), začne sa liečba ACC. Ak sa prejav vyskytne neskôr ako 8 hodín po požití alebo ak je hladina k dispozícii iba viac ako 8 hodín po požití, liečba ACC sa zvyčajne začína a končí až vtedy, keď je ALT normálna (300 mg/l) Odporúča sa prerušenie podávania ACC, kontrola hladín ALT a PCM. Ak sú stále viditeľné, v Austrálii sa podáva ďalšie vrecúško ACC na 16 hodín alebo sa dávka v poslednom vrecku spočiatku zdvojnásobí na 200 mg/kg telesnej hmotnosti.
V USA pokračuje v liečbe ACC rovnakou dávkou ako v prípade posledného podaného vrecka (6,25 mg ACC/kg/h), kým sa oba parametre normalizujú. 23,32

v Spojene kralovstvo Všetci pacienti sú liečení jednorazovým predávkovaním ACC, ak je ich hladina v krvi na normograme nad čiarou počnúc 100 mg/l po 4 hodinách. 12

V Nemecko Odporúčania vychádzajú z Mühlendahlovej štandardnej práce. U vysoko rizikových pacientov (predčasne narodené deti, alkoholici, podvyživení ľudia) sa neodporúča žiadna liečba pod jednorazovou dávkou 100 mg/kg telesnej hmotnosti paracetamolu, pre všetkých ostatných pod 150 mg/kg telesnej hmotnosti paracetamolu.

V dávke 150 mg/kg telesnej hmotnosti až 250 mg/kg telesnej hmotnosti sa ACC podáva, ak je hladina paracetamolu prítomná do 8 hodín po užití a na normograme nad čiarou začínajúcou na 150 mg/l 4 hodiny po užití. lži.

Ak je hladina k dispozícii neskôr ako 8 hodín po požití alebo požitých dávkach> 250 mg/kg (alebo> 100 mg/kg u rizikových pacientov) alebo supraterapeutických dávkach, vždy sa začne s režimom ACC.
Toto sa predlžuje (150 mg/kg telesnej hmotnosti v 1,5 litri G5% počas 24 hodín), ak sa schéma ACC začala> 12 hodín po požití, počiatočná hladina bola> 500 mg/l, hladina po 20 hodinách > 30 mg/l alebo sú hodnoty pečene už zvýšené. V druhom prípade sa podáva ACC, kým hodnoty v pečeni významne neklesnú.
Ak užijete paracetamol do 36 hodín a ak je vaša ALT normálna (ALT 4

MdCalc ponúka kalkulačku na výpočet dávky schémy ACC so zhrnutými odporúčaniami USA a normogramom zadarmo tu [https://www.mdcalc.com/acetaminophen-overdose-nac-dosing].

Ak dôjde k fulminantnému zlyhaniu pečene, napríklad ak sa liečba ACC začne príliš neskoro, transplantácia pečene je jedinou metódou na odvrátenie smrti pacienta. Pretože je to extrémne zriedkavé, nebudeme sa podrobnejšie zaoberať indikáciami, ale odporúčame vám čo najskôr kontaktovať miestne transplantačné centrum.

Zhrnutie