PDF 47
Stručný opis
1 1 47. Rakovina hrubého čreva - epidemiológia - prirodzená história - TNM a histopatologická klasifikácia, - symptomatológia, -.
Popis
epidemiológia prírodná história TNM a histopatologická klasifikácia, symptomatológia, diagnostika vývoj terapeutická indikácia hlavné kombinácie chemoterapie
Nie Nie Nie Nie Nie N1 N1 N2 Akékoľvek N
Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1
5-ročné prežitie (%) Modifikovaný Astler-Coller - 100 A 93,2 B1 B2 84,7 B3 72,2 C1 83,4-59,8 C2/C3 64,1-42,0 C1/C2/C3 44,3-27,3 D 8,1
* Stupeň Dukes B sa skladá z 2 prognostických podskupín: lepšej (T3NoMo) a menej priaznivej (T4NoMo)
Tabuľka 1. TNM klasifikácia 2002
TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 Akýkoľvek T akýkoľvek N M1
Fáza 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV
Rozšírenie Karcinóm in situ Sliznica alebo submukóza Muscularis propria Subserózne/nebezpečné tkanivo Perforácia viscerálneho pobrušnice alebo invázia iných orgánov ≤3 ggl napadnutý ≤3 ggl napadnutý ≥4 ggl napadnutý Vzdialené metastázy
ZÁSADY LIEČBY LOKOREGIONÁLNEJ LIEČBY: CHIRURGIA
Chirurgia je hlavnou terapeutickou metódou pri rakovine hrubého čreva. • Radikálnosť chirurgického zákroku znamená rozsiahlu excíziu črevného segmentu postihnutého nádorom a lymfatickej drenáže; získanie proximálneho, distálneho a laterálneho voľného okraja má mimoriadny význam. Resekovateľnosť rakoviny hrubého čreva presahuje 90%, iba 2 - 7% prípadov je nefunkčných. Perioperačná mortalita sa pohybuje medzi 3 - 10% a presahuje 15% iba pri brušno-panvovej resekcii.
• Typ operačného zákroku je podmienený umiestnením, veľkosťou, rozšírením nádoru a celkovým stavom pacienta a môže pozostávať z kolektómie (pravá/priečna/stredná/ľavá) alebo sigmoidnej resekcie. • Pre presné stanovenie je veľmi dôležitý počet resekovaných lymfatických uzlín a ich histologické vyšetrenie. • Paliatívna chirurgia (pre príznaky ako akútna obštrukcia alebo pretrvávajúce krvácanie) zahŕňa kolostómiu alebo dokonca resekciu metastatického ochorenia. Pečeňová metastazektómia je spojená s mortalitou 10 cm), prítomnosťou viacerých metastáz alebo hodnotami CEA> 200 mg/ml [10].
LOKOREGIONÁLNA LIEČBA: RÁDIOTERAPIA
Z randomizovaných štúdií nie sú k dispozícii žiadne údaje na podporu použitia rádioterapie (RT) pri liečbe rakoviny hrubého čreva. • Pooperačná RT (DT 45 Gy, 1,8 Gy/deň) sa testuje u pacientov s rizikom recidívy: ♦ v štádiu B 3 - s rozšírením na celú kolikálnu stenu, s adhéziou alebo inváziou do susedných štruktúr a negatívnych ganglií ♦ v štádiu C 3 - ako v štádiu B 3, ale s pozitívnymi regionálnymi lymfatickými uzlinami ♦ v prípade superinfikovaných alebo fistulovaných nádorov ♦ v prípade reziduálneho ochorenia po neúplnej excízii [1]
V týchto podskupinách pacientov môže RT zlepšiť miestnu kontrolu a prežitie bez choroby. Kombinácia chemoterapie (5-fluóruracil s kyselinou folínovou) je pokusom o zlepšenie terapeutických výsledkov. SYSTÉMOVÉ OŠETRENIE: CHEMOTERAPIA
Adjuvantná chemoterapia Liečba rakoviny hrubého čreva urobila za posledných 10 - 15 rokov podstatný pokrok. Na základe súčasných štúdií možno vyvodiť nasledujúce závery týkajúce sa adjuvantnej chemoterapie (CHT): • Adjuvantná CHT počas 6 mesiacov v štádiu III (Dukes C) znižuje mieru recidívy (63% oproti 58%) a zvyšuje riziko úmrtia s 25 - 30% a absolútne prežitie o 10 - 15%. Každý použitý režim poskytuje rovnocenné výsledky. • Hodnota adjuvans CHT stupňa II (Dukes B) ešte nie je istá; túto možnosť možno primerane ponúknuť mladým, informovaným pacientom s vysokorizikovými charakteristikami: C.
♦ dobre zavedené - nástup črevnej oklúzie - perforácia črevnej steny - adhézia nádoru ♦ menej isté - menej diferencované nádory - venózna/lymfatická/perineurálna invázia - zvýšené predoperačné hodnoty AFP [10]
• Odporúčanou liečbou v týchto prípadoch je 5-FU/AF (dobre tolerovaná, s minimálnymi vedľajšími účinkami), ale terapeutický prínos je nízky (zlepšenie prežitia o 3-4%) • Kombinácia 5-FU s levamizolom má v súčasnosti historický význam. (dosahuje 41% zníženie miery recidívy a 33% celkovej úmrtnosti) [11,12].
• Podávanie 5-FU s kyselinou folínovou (leukovorín, AF) po dobu 6 mesiacov je ekvivalentné podávaniu po dobu 12 mesiacov. • Kombinácia 5-FU s nízkymi dávkami AF (20 mg/m²) je ekvivalentná s podávaním vysokých dávok (200-500 mg/m2) AF. • Nie sú rozdiely medzi v súčasnosti akceptovanými adjuvantnými režimami: podávanie 5-FU v dňoch 1-5, 6 cyklov každých 4-5 týždňov, s nízkou dávkou AF, v porovnaní s týždenným podávaním 5-FU x 6, každé 4 cykly 8 týždňov s vysokou dávkou AF. Profil toxicity týchto režimov sa líši (myelosupresia a orálna mukozitída sú bežnejšie podľa protokolu Mayo Clinical, zatiaľ čo hnačka je závažnejšia každý týždeň) (tabuľka 10). • Nové cytostatiká aktívne pri pokročilých rakovinách hrubého čreva (oxaliplatina, irinotekan, tegafur [UFT], kapecitabín) pravdepodobne budú mať hodnotu ako doplnková liečba, ale zatiaľ to nie je dokázané v klinických štúdiách [13].
♦ Oxaliplatina prináša absolútny rizikový prínos 4% za cenu reverzibilnej neurologickej toxicity. ♦ Irinotekan zlepšuje interval prežitia bez choroby (DFS) pri rakovine hrubého čreva v štádiu III. ♦ Perorálne fluoropyrimidíny vykazujú aktivitu podobnú intravenóznej liečbe. V adjuvans kapecitabín nevedie k horším výsledkom ako nízke dávky 5-FU/AF, stáva sa alternatívou u pacientov, u ktorých je nepravdepodobné, že budú tolerovať 5-FU, AF a oxaliplatinu. ♦ Kombinácia irinotekánu, 5-fluóruracilu, leukovorínu (IFL) podávaná adjuvantným pacientom s rakovinou hrubého čreva v štádiu III nezlepšuje celkové prežívanie (OS) ani prežívanie bez chorôb (DFS), ale zvyšuje toxicitu (vrátane smrteľnej) v porovnaní s liečbou adjuvans s 5-FU/AF (CALGB 89803 - randomizovaná štúdia fázy III, 1264 pacientov - preukázalo, že pokrok v metastatickom karcinóme nemusí byť nevyhnutne pri adjuvantnej liečbe).
Tabuľka 10. ADJUVANTNÉ PROTOKOLY CHT V RAKOVINE COLON Mayic Clinic (Poon MA a kol., J Clin Oncol 1989) Kyselina listová 20 mg/m2 I.V. (bolus, 10´ pred 5-FU) 5-fluóruracil 425 mg/m2/deň i.v. (bolus) Opakujte každé 4 týždne (6 cyklov).
Roswell Park (Wolmark N a kol., J Clin Oncol 1993) Kyselina listová 500 mg/m² I.V. (2 h infúzia) 5-fluóruracil 500 mg/m² i.v. (bolus 1 h, po AF) Opakujte každých 8 týždňov (4 cykly).
dni 1,8,15,22,29,36 dní 1,8,15,22,29,36
FLOX (Wolmark N a kol., J Clin Oncol 2005) Kyselina listová 500 mg/m2 I.V. 5-fluóruracil 500 mg/m2 i.v. (bolus) 2 oxaliplatina 85 mg/m i.v. Opakujte každých 8 týždňov (3 cykly).
dni 1,8,15,22,29,36 dní 1,8,15,22,29,36 dní 1,15,29
Xel (Twelves C a kol., N Engl J Med 2005) Capecitabín 1250 mg/m2 x 2/deň P.O. Opakujte každé 3 týždne (8 cyklov).
FOLFOX4 (Andre T a kol., N Engl J Med 2004) oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. (infúzia 2 hodiny) Kyselina listová 200 mg/m2 I.V. (súčasne s oxaliplatinou) 2 5-fluóruracil 400 mg/m2 i.v. (bolus 2-4 ’) 600 mg/m2 I.V. (infúzia 22 hodín) Opakujte každé 2 týždne (12 cyklov).
deň 1 deň 1 deň 1-2 dni 1-2
Adjuvantná lokoregionálna chemoterapia • Intra-tumorové podanie 5-FU sa nepreukázalo ako zvlášť účinné • 5-FU sa môže podávať intra-portálne D.
♦ Taylor a kol. (1985) uvádzajú významné zníženie počtu pečeňových metastáz a zvýšenie prežitia po kontinuálnej portálnej infúzii 5-FU (1 g/deň, 7 dní) (244 pacientov). Ďalšie 3 štúdie (> 1 500 pacientov) nedosiahli významné výsledky [16].
zlepšenie prežitia; sekundárna toxicita je značná a môže narušiť paliatívny účel liečby. ♦ Kombinácia 5-FU, AF, irinotekánu viedla k RR 35-45%, 7-mesačnému prežívaniu bez progresie a preukázalo sa, že zlepšuje celkové prežívanie (iba v štúdiách fázy II), s ťažkou toxicitou (hnačka IV. Stupňa a neutropénia).
Tabuľka 11. AKTUÁLNE ODPORÚČANÉ PROTOKOLY O CHEMOTERAPII V METASTATICKOM RCC De Gramont Kyselina listová 200 mg/m² 5-FU 400 mg/m² 5-FU 600 mg/m² Opakujte každé 2 týždne.
iv (infúzia 2 hodiny) I.V. (bolus) I.V. (infúzia 46 hodín)
dni 1,2 dňa 1-2 dni 1-2
Zvýšený RR (32,6 oproti 14,4%), dlhší DFS (27,6 mesiaca oproti 14,4 mesiaca), ale nezmenený OS v porovnaní s 5-FU.
Roswell Park (pozri tabuľku 10) Podáva sa dovtedy, kým choroba neustúpi alebo kým toxicita nebude tolerovateľná. Klinika Mayo (pozri tabuľku 10) Podávajte ako adjuvans alebo s dávkami 5-FU 370 mg/m²/týždeň intravenózne po dobu 30 týždňov. 5-FU monoterapia (kontinuálna infúzia) 5-FU 750 mg/m² i.v. (kontinuálna infúzia) 5-FU 2 600 mg/m² i.v. (kontinuálna infúzia 24 hodín) alebo 5-FU 50-300 mg/m² i.v. (kontinuálna infúzia 24 hodín)
dni 1-7,22-29,34-41. alebo dni 1,8,15,22,29.
Irinotekan v monoterapii Irinotekan 125 mg/m² Opakujte každých 6 týždňov.
IFL (Saltz) Irinotecan 125 mg/m² Leucovorin 20 mg/m² 5-FU 400-500 mg/m² Opakujte každých 6-8 týždňov.
iv (infúzia 90´) I.V. (bolus) I.V. (Bolus)
dni 1,8,15,22 (, 29,36) dni 1,8,15,22 (, 29,36) dni 1,8,15,22 (, 29,36)
* Podáva sa nepretržite až do prejavov toxicity (mukozitída, erytrodysestézia, hnačka) alebo po dobu 4 týždňov s následnou týždennou prestávkou.
Zvýšený RR (49% oproti 31%), dlhší medián prežitia (7,0 oproti 4,3 mesiaca), dlhší OS (17,4 vs. 14,1 mesiaca) v porovnaní s 5-FU/AF.
FOLFIRI Irinotekan leukovorín 5-FU
180 mg/m² 200 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Opakujte každé 2 týždne. FOLFOX4 oxaliplatina
iv (infúzia 90´) I.V. (infúzia 2h) I.V. (bolus) I.V. (kontinuálna infúzia 46 hodín)
deň 1 deň 1 deň 1 deň 1-2
200 mg/m I.V. (infúzia 120´) dni 1 - 400 400/m2 I.V. (bolus) dni 1 - 2, potom 600 mg/m² i.v. (kontinuálna infúzia 22 hodín) dni 1–2 Opakujte každé 2 týždne. * Leukovorín sa môže podávať súbežne s oxaliplatinou, ale kvôli jeho nekompatibilite s fyziologickým roztokom sa budú obidve kombinovať v 5% sére glukózy.
FOLFOX6 oxaliplatina leukovorín 5-FU
100 mg/m² 400 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Opakujte každé 2 týždne.
iv (infúzia 2h) I.V. (infúzia 2h) I.V. (bolus) I.V. (infúzia 46 hodín)
deň 1 deň 1 deň 1 deň 1-2
Monoterapia kapecitabínom Kapecitabín 2 000 - 2 500 mg/m² P.O. (2 dávky/deň) Opakujte každé 3 týždne.
CAPOX (XELOX) oxaliplatina 130 mg/m² kapecitabín 2 000 mg/m2 opakovať každé 3 týždne.
UFT + AF UFT * 100 mg/m² Kyselina folínová 30 mg/m² Opakujte každých 5 týždňov.
P.O. (3 dávky/deň) P.O. (3 zásuvky/deň)
Nižšie dávky sú výhodné kvôli prítomnej sekundárnej toxicite (erytrodysestézia a mukozitída), hoci sú obmedzené.
* Dávka UFT sa vzťahuje na zložku tegafur (D max 600 mg/deň).
IROX oxaliplatina 85 mg/m² i.v. (infúzia 2 hodiny) Irinotekan 80 (200 mg)/m² I.V. (30´ infúzia) Opakujte každé 4 týždne (s G-CSF).
AIO Irinotecan 80-100 mg/m² Leucovorin 500 mg/m² 5-FU 2300 mg/m² Opakujte každých 6-8 týždňov.
iv (infúzia 90´) I.V. (infúzia 2h) I.V. (Infúzia 24 hodín)
dni 1,8,15,22 (, 29,36) dni 1,8,15,22 (, 29,36) dni 1,8,15,22 (, 29,36)
iv (infúzia 2h) I.V. (infúzia 2h) I.V. (bolus) I.V. (infúzia 22 hodín)
deň 1 deň 1-2 dni 1-2 dni 1-2
Douillard Irinotecan Leucovorin 5-FU
180 mg/m2 200 mg/m2 400 mg/m2 600 mg/m2 Opakujte každé 2 týždne.
5-FU/LV + bevacizumab Kyselina listová 500mg/m2 I.V. dni 1,8,15,22,29,36 5-fluóruracil 500 mg/m2 i.v. (bolus) dni 1,8,15,22,29,36 Bevacizumab 5 mg/kg i.v. (infúzia 90 ') dni 1,15,29 Opakujte týždenne až do 6. týždňa, potom (od 43. dňa) každé 2 týždne.
SYSTÉMOVÉ OŠETRENIE: NOVÉ TERAPIE
V posledných rokoch boli do terapeutického arzenálu používaného pri rakovine hrubého čreva pridané nové „inteligentné“ molekuly; niektoré z nich sa už osvedčili pri liečbe metastatického RCC. • Cetuximab je chimérická protilátka, ktorá je zameraná na receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), aktívna pri metastatických RCC rezistentných na chemoterapiu irinotekanom.
♦ V prvej línii liečby nerandomizované štúdie fázy II preukázali sľubné výsledky, keď sa cetuximab kombinoval s protokolmi FOLFOX alebo FOLFIRI v nádoroch exprimujúcich EGFR. ♦ V USA a Európe sa plánuje niekoľko rozsiahlych štúdií zameraných na vyhodnotenie výsledkov FOLFOX ± cetuximabu v adjuvans (zlepšenie DFS po 3 rokoch u pacientov s radikálne operovaným RCC v štádiu II-III) [14,15]. ♦ Cetuximab + irinotekan zlepšuje prežitie v porovnaní so samotným cetuximabom v prípadoch metastatického CCR rezistentného na irinotekan. Cetuximab + FOLFIRI zlepšuje TTP a RR vs. FOLFIRI v prvej línii liečby (štúdia CRYSTAL).
• Bevacizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa zameriava na receptor endoteliálneho vaskulárneho rastového faktora (VEGF), ktorá je nevyhnutná pre angiogenézu. ♦ Randomizované štúdie preukázali zvýšenie účinnosti, keď sa bevacizumab kombinuje s FOLFIRI a 5-FU/AF v prvej línii metastatickej liečby RCC a s FOLFOX v druhej línii. Prebiehajú dve veľké štúdie adjuvantnej liečby CCR štádia II-III obsahujúce bevacizumab (NSABP C-08 a AVANT). ♦ Bevacizumab v kombinácii s chemoterapiou zlepšuje prežitie tak v línii I (s IFL alebo 5-FU/AF [Horwitz et al.], FOLFOX/XELOX [N016966]), ako aj v línii II liečby pri metastatickom CCR (s FOLFOX [3200]).
Asi 60% pacientov s RCC má pokročilé ochorenie (hlavne metastázy do pečene), ktoré pri neliečení spôsobuje stredné prežitie 5-6 mesiacov [21]. Päť látok, ktoré sa pridali v rýchlom slede k terapeutickému panoply CCR (oxaliplatina, irinotekan, kapecitabín, bevacizumab, cetuximab), zdvojnásobilo stredné prežitie pri metastatickom CCR (10 až 20 mesiacov) v porovnaní s výsledkami získanými pri liečbe Asociácia 5-FU/AF. Výber liečby je založený na účinnosti, toxickom profile a preferencii pacienta [23]. • Prvá línia optimálnej liečby pri metastatickom RCC je v súčasnosti založená na dvojkombinácii fluórpyrimidínu s oxaliplatinou alebo irinotekanom, ktorá by sa mala kombinovať s bevacizumabom. Je dobre známe, že po zlyhaní režimu irinotekan + 5-FU v prvom riadku
Liečba závisí od miesta recidívy. Terapeutické možnosti zahŕňajú [26]: • Chirurgická resekcia lokálnej recidívy
• Chirurgická resekcia izolovaných metastáz v pečeni, pľúcach a vaječníkoch • Paliatívna rádioterapia • Paliatívna chemoterapia (fluoropyrimidíny s biochemickou moduláciou, kontinuálne infúzie, perorálne fluoropyrimidíny, nové cytostatiká) • Biologické terapie (iba v niektorých klinických štúdiách 1. Bibliografia). 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.
Pokročilý kolorektálny karcinóm: odporúčania ESMO pre diagnostiku, liečbu a monitorovanie E. J. D. Van Cutsem1 a J. Oliveira2 z pracovnej skupiny ESMO pre terapeutické pokyny * 1
Oddelenie tráviacej onkológie, Fakultná nemocnica Gasthuisberg, Lovaň, Belgicko; Služby lekárskej onkológie, Portugalský onkologický ústav, Lisabon, Portugalsko
Annals of Oncology 20 (doplnok 4): iv61 - iv63, 2009 doi: 10,1093/annonc/mdp130