PDF Úvodné poznámky Energetická homeostáza Glukostatická teória Lipostatická teória
Stručný opis
Stiahnite si Úvodné poznámky Energetická homeostáza Glukostatická teória Lipostatická teória. 05.
Popis
Regulácia CME modulu energetickej homeostázy - zameranie na mozog Úvodné poznámky ……… . …………………… . …………………. ………………… . 02 Energetická homeostáza.… . …………………… . …………………. ………………… . 03 Glukostatická teória…. ……………… . …………………. ………………… . 04 Lipostatická teória …………………. ……………… . ……….…. ……… . ……. 05 Neuroendokrinná kontrola energetickej homeostázy ……. ……………. ……….… . 07 Posun paradigmy vo výskume obezity . …………. …………….
Úvodné poznámky Obyvatelia západných krajín s nadmerným zásobovaním potravinami čoraz viac poukazujú na problém obezity. Prevalencia obezity ako možnej príčiny intolerancie glukózy sa v Nemecku neustále zvyšuje. S BMI ≥ 30 je v súčasnosti obéznych asi 21% dospelých mužov a takmer 20% dospelých žien. Ak sa uvažuje o nadváhe v zmysle BMI ≥ 25, má nadváhu polovica všetkých mužov a 1/3 žien [1]. Desivý trend v detstve a dospievaní naznačuje dimenzie zvyšovania nákladovej záťaže a úzkych miest ponuky v systéme zdravotníctva. Okrem genetickej predispozície sú hlavným rizikovým faktorom pre vývoj narušenej homeostázy glukózy prírastok hmotnosti a obezita. Zvýšenie jedného kilogramu telesnej hmotnosti je spojené so zvýšením prevalencie cukrovky o 9%. Metabolický syndróm ponúka výskumným skupinám na celom svete početné východiská pre pochopenie patomechanizmu tohto komplexu chorôb. Už nejaký čas má etiológia cukrovky úplne novú perspektívu: mozog je stredobodom energie a metabolizmu glukózy.
Energetická homeostáza Každé jedlo sa líši svojím množstvom a výživovým zložením. Na jednej strane pôsobia vonkajšie vplyvy, ako napr B. sociálne a emočné faktory, časové a nákladové faktory, na druhej strane stupeň hladu alebo sýtosti. Napriek tomuto nesmierne kolísavému príjmu energie sa telu dlhodobo darí udržiavať rovnováhu medzi príjmom a výdajom energie. Jeden hovorí o energetickej homeostáze. Porušenie tejto homeostázy poskytuje základ pre priberanie na váhe a súvisiace sekundárne ochorenia (metabolický syndróm). Klasická diabetológia bola doteraz založená na dvoch teóriách rozvoja obezity ako rizikového faktora pre diabetes mellitus 2. typu:
glukostatická teória lipostatická teória.
Tieto mechanizmy nasýtenia informujú telo o jeho energetických rezervách. Meranie zásob glykogénu poskytuje informácie o krátkodobom skladovaní energie. Stav plnenia tukových zásob (distribučný vzor viscerálny alebo subkutánny) poskytuje informácie o dlhodobom energetickom sklade. Tento vstup umožňuje mozgu prispôsobiť svoj metabolický stav rovnováhe energie a cukru v krvi. Hypotalamus slúži ako centrálny spínací bod.
Glukostatická teória Glukostatickú teóriu vytvoril JEAN MAYER už v 50. rokoch 20. storočia [2]. Opisuje cyklus regulácie cukru v krvi. Hypotalamus registruje koncentráciu glukózy v krvi. Senzory sú hypotalamické neuróny, senzory glukózy. To sú m.a. zistiteľné aj v pečeni. Tam určujú koncentráciu glukózy v krvi, ktorá sa cez portálnu žilu dostane do pečene z čreva, a zaregistrujú kolísanie koncentrácie, ktoré závisí od príjmu potravy. Informácie z týchto periférnych senzorov glukózy sa prenášajú do CNS cez vagusový nerv. Endokrinologické zmeny ako napr Podľa tejto teórie je inzulín, glukagón a kortizol primárne zodpovedný za udržiavanie koncentrácie glukózy, ktorá je definovaná v úzkych medziach. To sa dosiahne reguláciou príjmu potravy úpravou pocitu hladu a sýtosti. Vysoká koncentrácia glukózy prispieva k sýtosti, nízka k rozvoju hladu. Ďalším mechanizmom regulácie cukru v krvi je produkcia glukózy v pečeni alebo absorpcia glukózy v tkanivách, ako sú napr B. kostrové svaly.
Lipostatická teória Aj lipostatická teória má pôvod v 50. rokoch. GORDON C. KENNEDY popisuje regulačnú slučku tuku [3]. Cirkulujúce metabolické produkty a hormóny signalizujú hypotalamu, ako plné sú tukové zásoby, a poskytujú tak informácie o dlhodobom energetickom stave tela a aktuálnej metabolickej situácii. Aj tu je hypotalamus ústredným bodom spínania, aby sa tukové zásoby tela udržali na konštantnej úrovni plnenia. Takzvaná lipostáza sa kontroluje úpravou príjmu potravy.
Obrázok 1: Princíp centrálnej regulácie metabolizmu energie a glukózy (upravené z [4])
Telo udržuje príjem energie a energiu v rovnováhe. Jeden hovorí o energetickej homeostáze.
Porušenie tejto homeostázy vedie k priberaniu a s tým spojeným sekundárnym ochoreniam (metabolický syndróm).
Glykogénové obchody poskytujú informácie o krátkodobom skladovaní energie.
Mozog reguluje telesnú hmotnosť riadením príjmu potravy.
Vysoká koncentrácia glukózy prispieva k sýtosti, nízka zase k vzniku hladu.
dorzomediálne hypotalamické jadro (DMH), oblúkové jadro (ARC) a paraventrikulárne jadro (PVN),
je proces integrácie. To znamená, že populácie špecifických neurónov kompenzujú početné humorálne a nervové signály z periférie. Poskytujú informácie o stave plnenia vlastných energetických zásob tela informáciami o príjme potravy [9,10]. V reakcii na to sa impulzy vysielajú späť na perifériu, aby kontrolovali pocit hladu a sýtosti, upravili spotrebu energie a regulovali hladinu cukru v krvi. Niektoré z neurónových systémov a neuropeptidov, ktoré regulujú príjem potravy, už boli diskutované v module Príčiny a diagnostika obezity. Podľa predchádzajúcich štúdií je oblúkovité jadro hypotalamu sídlom dvoch dominantných populácií neurónov:
neuróny produkujúce proopiomelanokortín (neuróny POMC) proteín súvisiaci s aguti a hormóny produkujúce neuropeptid Y (neuróny AgRP/NPY) 7
Obrázok 2: Princíp regulácie energie a metabolizmu glukózy v hypotalame (upravené z [4])
Obrázok 2 zobrazuje princíp týchto populácií neurónov citlivých na hormóny a živiny pre centrálnu reguláciu energie a metabolizmus glukózy. Po stimulácii neurónov POMC okrem iného systém reaguje na leptín uvoľňovaním alfa-MSH [11]. Tento vysoko účinný metabolit POMC vedie k zníženému príjmu potravy a zvýšenému výdaju energie (katabolické cesty prepínania). To má za následok dlhodobé chudnutie. Naproti tomu AgRP a NPY stimulujú príjem potravy a znižujú spotrebu energie (anabolické cesty prepínania). Expresia týchto neurotransmiterov je stimulovaná nedostatkom leptínu alebo pôstom [12]. Nastáva priberanie. Prebytok leptínu však nemusí nevyhnutne viesť k zníženiu chuti do jedla. Jeden hovorí o leptínovej rezistencii. Možno ho nájsť u obéznych ľudí so zvýšenou hladinou leptínu [13] a bolo užitočné, keď boli ľudia v čase hladovania stále závislí od tukových zásob. Leptín nechráni telo pred nadmerným príjmom potravy, ako sa predpokladá. Naopak: Úlohou leptínu je predchádzať nedostatku potravy. 8.
Rovnako ako leptín, aj inzulín prechádza hematoencefalickou bariérou. Väzbou na inzulínové receptory umiestnené v mozgu stimuluje produkciu neurotransmiteru POMC sprostredkujúceho sýtosť. Produkcia hladu sprostredkujúceho neurotransmiteru AgRP je znížená inzulínom [14]. Na ilustráciu zložitosti mechanizmov spätnej väzby závislých od výživy je užitočný stručný prehľad použitých signálnych molekúl. Na základe ich účinku na rôzne populácie cieľových neurónov sa tieto látky delia na látky sprostredkujúce nasýtenie (anorektické alebo anorexigénne) a látky sprostredkujúce hlad (orektické alebo orexigénne) (tab. 1).
Tabuľka 1: Neuropeptidy, ktoré ovplyvňujú príjem potravy (upravené z [7]).
Neuropeptid Y (NPY) Melanín koncentrujúci hormón (MCH) Agouti príbuzný peptid (AgRP) Galanín Orexín A a B Beta-endorfín Opiát norepinefrín (alfa2-receptor) Kyselina gama-aminomaslová (GABA) Ghrelín Kanabinoidy Glukokortikoidy
Hormón stimulujúci melanocyty (Alfa-MSH) Kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRF) Kokaín a amfetamínom regulovaný prepis (CART) Glukagón podobný peptid-1 (GLP-1) Thyrotropín uvoľňujúci hormón (TRH) Cholecystokinín (CCK) Neurotenzín Enterostatín Amylín Serotonín Dopren (Alpha1 receptor, Beta1 receptor) peptid PYY 36
Prostredníctvom týchto signálov dostáva centrálny nervový systém informácie o stave plnenia energetických skladov, ako aj o kvalite a množstve prijatej potravy. Ako odpoveď na požitie potravy sa v gastrointestinálnom trakte produkujú hormóny a parakrinné faktory (vrátane CCK, GLP-1, ghrelinu), ktoré sprostredkovávajú ich účinky hlavne vagovým nervom. Posledné výskumy však naznačujú, že niektoré z týchto hormónov sa syntetizujú v samotnom mozgu. Glukagón podobný peptid-1 sa syntetizuje nielen epiteliálnymi bunkami v ileu a hrubom čreve, ale aj v solitárnom trakte. Táto konkrétna populácia neurónov sa premieta do hypotalamu a amygdaly. Dochádza k zastaveniu príjmu potravy.
Neuróny POMC sú anorektické.
Neuróny AgRP/NPY majú orexigénny účinok.
Prostredníctvom látok prenášajúcich informácie dostáva CNS signály o stave plnenia tukových zásob, ako aj o kvalite a množstve konzumovaných potravín.
Úlohou spoločnosti Leptin je predchádzať nedostatkom výživy.
Obézni ľudia so zvýšenou hladinou leptínu majú rezistenciu na leptín.
Syntéza periférne produkovaných hormónov a parakrinných faktorov tiež čiastočne prebieha v samotnom mozgu (napr. GLP-1).
Predchádzajúce hypotézy majú spoločný predpoklad, že mozog automaticky prijíma dostatočný prísun energie udržiavaním konštantných tukových zásob alebo glukózy v krvi. Podľa glyko- a lipostatickej teórie je to pasívny proces. Okrem toho obe teórie hľadajú príčinu obezity pri poruche uzavretého kontrolného systému, v ktorej oblasti a neurónové populácie hypotalamu predstavujú najvyššiu hladinu tukov, glukózy a tým aj energetickú homeostázu. Mnoho otázok o etiológii obezity a cukrovky zostáva stále otvorených. To je dôvod, prečo niektoré výskumné skupiny vytvorili úplne novú teóriu o zásobovaní organizmu energiou: mozog je najvyššou regulačnou autoritou. „Sobecky“ najskôr reguluje svoje vlastné požiadavky ATP prostredníctvom aktívneho získavania energie. Slučky na reguláciu hladiny cukru v krvi a tukoch majú podradnú úlohu. 10
Mozog dokáže ukladať energiu iba veľmi obmedzeným spôsobom. Mozog je závislý hlavne od glukózy ako substrátu ATP; Mozog dokáže uspokojiť svoje energetické potreby mastnými kyselinami iba v strednodobom a dlhodobom horizonte (napr. Nalačno). Mozog je izolovaný od periférie hematoencefalickou bariérou. Centrálnu potrebu glukózy je možné splniť iba pomocou transportéra závislého od inzulínu (GLUT1).
Na splnenie svojich enormných energetických požiadaviek musí mozog súperiť s ostatnými orgánmi o dostupné energetické zdroje. Dôkaz toho možno nájsť už v štúdiách MARIE KRIEGEROVEJ z roku 1921. 11.
Patológ z Jeny vyšetril mozog zosnulého, ktorý hladoval a bol pred smrťou vychudnutý. Zatiaľ čo vnútorné orgány ako pečeň, obličky a slezina stratili až 40% svojej hmotnosti, mozgová hmotnosť poklesla iba o 2%. Na základe tejto práce by sa dal dokázať „egoizmus“ mozgu. Na tieto zistenia sa však na niekoľko desaťročí zabudlo. V situáciách s nedostatkom má zásobovanie mozgu najvyššiu prioritu a je to na úkor všetkých ostatných orgánov.
Poznámka: Špeciálnu polohu mozgu charakterizuje a. od do:
jeho vymedzenie od periférie
jeho vysoká spotreba energie
jeho nízka kapacita na ukladanie energie
jeho funkcie ako integračného orgánu
Obrázok 3: Model teórie egoistického mozgu (upravené z [18])
Plné šípky = stimulácia. Prerušované šípky = inhibícia. Žltá = kontrola populácií neurónov
Pokusy na zvieratách ukazujú, že neporušený ťah mozgu účinne chráni pred priberaním. Pokiaľ mozog dokáže uspokojiť svoj hlad po glukóze, nie je potrebné, aby telo zvyšovalo príjem potravy. Inými slovami, bez ohľadu na prísun potravy by sa obezita za normálnych podmienok nemala vyskytnúť. Prečo je však toľko ľudí s nadváhou? Podľa teórie Sobecký mozog je príčinou to narušenie spracovania signálu na úrovni mozgových hemisfér.
Obezita v dôsledku zlyhania alokácie Podľa teórie Sobecký mozog príčina prírastku hmotnosti nespočíva v regulácii cukru a tukov v krvi, ako je opísané vyššie. Porucha je skôr lokalizovaná v prípadoch vyšších úrovní mozgových hemisfér. Porucha funkcie neurónov v amygdale, hipokampe alebo hypotalame môže viesť k narušeniu prenosu signálu. Následkom takejto poruchy je obezita. Existujú rôzne príčiny porúch v riadiacich centrách mozgu [19]:
mechanické poruchy (trauma, nádory) defekty génov (napr. nedostatok leptínových receptorov alebo nedostatok receptorov viazaných na neurotrofický faktor (BDNF)) programovanie malieb (posttraumatická stresová porucha, poruchy stravovania) chronické stresové antidepresíva, lieky, alkohol, sladidlá atď.
Udržiavanie energetickej hladiny mozgu je najvyššou prioritou.
Centrálne riadiace centrá sú mozgové hemisféry.
Energia sa aktívne vyžaduje prostredníctvom mechanizmov príťažlivosti mozgu: „Energia na požiadanie“.
Príčinou obezity je narušenie činnosti centrálnych riadiacich centier. Vyskytla sa chyba pridelenia. Výsledná hyperglykémia spôsobuje diabetes mellitus 2. typu.
Stav inzulínovej terapie u diabetes mellitus 2. typu je spochybňovaný. Inzulín tiež bráni mozgu v absorpcii glukózy, ktorú urgentne potrebuje.