Pegvaliase Nová možnosť pre fenylketonúriu PZ - Pharmazeutische Zeitung

Annette Mende
31.07.2019 8:00 hod

Bielkoviny sa nachádzajú v mnohých potravinách. Potreba vyhýbať sa prírodným bielkovinám výrazne obmedzuje výber potravy pre postihnutých pacientov./Foto: Adobe Stock/nadianb

fenylketonúriu

Fenylketonúria (PKU) je autozomálne recesívne dedičná metabolická porucha, ktorá postihuje asi jedného z 10 000 ľudí v Európe. Kvôli mutácii v géne pre fenylalanínhydroxylázu (PAH) je aktivita postihnutého enzýmu prísne obmedzená alebo vôbec neexistuje. PAH zvyčajne katalyzuje štiepenie aminokyseliny fenylalanínu (Phe) na tyrozín (Tyr) pomocou kofaktora tetrahydrobiopterínu (BH4). U pacientov s PKU teda dochádza k akumulácii Phe a čiastočnému odbúravaniu alternatívnymi metabolickými cestami. Takto sa tvoria fenylketóny, ktoré sa dajú zistiť v moči a ktoré dali chorobe meno.

Aby sa udržali nízke hodnoty Phe v krvi, pacienti s PKU nesmú jesť prírodné bielkoviny. Veľká časť jedla je preto tabu. Namiesto toho musia každý deň piť veľké množstvo špeciálnej bielkovinovej zmesi, z ktorých jedna obsahuje Tyr a ktorá nepríjemne vonia a chutí. Vytrvalosť pri tejto terapii si vyžaduje veľkú disciplínu.

Dodržiavanie je tiež ohrozené skutočnosťou, že Phe má neurotoxický účinok vo vysokých koncentráciách (pozri rámček). Ak pacienti nedodržiavajú svoju stravu, vedie to k poruchám koncentrácie a pozornosti, mentálnemu postihnutiu a epileptickým záchvatom. To zase znižuje pochopenie potreby terapie - vzniká začarovaný kruh.

Okrem stravy je od roku 2009 k dispozícii sapropterín (Kuvan®), liek na liečbu pacientov s PKU. Je to syntetická forma kofaktoru PAH BH4. Aj keď sapropterín neopravuje základný problém, nedostatok PAH, môže znížiť koncentráciu Phe asi o 30 percent, najmä u pacientov s miernou PKU, pretože ako chaperón podporuje skladanie PAH, a tým aj jeho funkciu.

Nový liek pegvaliase

Pegvaliase (Palynziq® 2,5 mg, 10 mg a 20 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke, Biomarin) rozširuje možnosti liečby pacientov s PKU od júla tohto roku. Pegvaliase je pegylovaná, rekombinantná forma enzýmu fenylalanín amoniak lyáza (PAL) z cyanobaktérie Anabaena variabilis. PAL štiepi Phe na amoniak a kyselinu transkoricovú. Pretože to neprodukuje Tyr, musia pacienti s PKU pokračovať v užívaní tejto aminokyseliny počas liečby Palynziqom, ak ich nemajú dostatok v strave.

Pegvaliase je schválená na liečbu pacientov s PKU vo veku 16 rokov a viac, ktorých hodnoty Phe nebolo možné stanoviť pod 600 µmol/l doteraz dostupnými terapeutickými látkami. Dávka je individuálna a mala by sa zvoliť v závislosti od znášanlivosti tak, aby hodnota Phe u pacienta bola medzi 120 a 600 µmol. Odporúča sa začiatočná dávka 2,5 mg jedenkrát týždenne, ktorá sa postupne zvyšuje počas niekoľkých týždňov na udržiavaciu dávku medzi 20 a 60 mg denne.

Injekcia sa podáva subkutánne. Prvé injekcie sa musia vykonať pod lekárskym dohľadom; v ďalšom priebehu liečby si môže pacient injekcie podať sám po príslušnom poučení. Potom však musí byť prítomný pozorovateľ najmenej počas prvých šiestich mesiacov liečby počas injekcie a najmenej jednu hodinu po nej. Dôvodom sú časté reakcie z precitlivenosti na liek. Pacient aj pozorovateľ musia byť preto vyškolení tak, aby rozpoznali príznaky reakcie z precitlivenosti a v prípade potreby im podali adrenalín. Pacienti musia so sebou vždy nosiť Epipen alebo porovnateľný prípravok.

Aby sa zabránilo reakciám z precitlivenosti, musia byť pacienti premedikovaní pred každým podaním pegvalázy najmenej počas prvých niekoľkých týždňov liečby, kým sa nedosiahne stabilná dávka. Patrí sem antihistaminikum H1, antihistaminikum H2 a antipyretikum. Ak je liečba Palynziqom dobre tolerovaná, je možné premedikáciu neskôr vynechať.

Reakcie z precitlivenosti môžu byť závažné a boli jedným z najbežnejších vedľajších účinkov v štúdiách, pričom bolo ovplyvnených 75 percent pacientov. Veľmi časté boli aj reakcie v mieste vpichu (93%) a artralgia (85%). Reakcie z precitlivenosti na pegvalázu nie sú sprostredkované IgE, ale imunitnými komplexmi. Liek môže tiež zvýšiť precitlivenosť na iné pegylované lieky.

Pacienti s PKU v plodnom veku sú skupinou, ktorá vyžaduje osobitnú starostlivosť. Malo by sa pokiaľ možno zabrániť neplánovanému tehotenstvu s nedostatočne kontrolovaným ochorením, pretože nadmerne vysoké hodnoty Phe u matky vedú k závažným kognitívnym, neurologickým a fyzickým deficitom dieťaťa. Preto musí byť hodnota Phe pred tehotenstvom nastavená na hodnoty medzi 120 a 360 µmol/l a počas tehotenstva nesmie opustiť tento cieľový rozsah.

Pretože skúsenosti s používaním Palynziqu počas tehotenstva sú veľmi obmedzené, neodporúča sa to, pokiaľ si to klinický stav matky nevyžaduje a neboli vyčerpané alternatívne stratégie na úpravu hladín Phe. Liek sa má podávať dojčiacim ženám, iba ak podľa názoru ošetrujúceho lekára potenciálny prínos prevažuje nad možným rizikom pre dojča.

Na schválenie boli relevantné výsledky dvoch štúdií fázy III PRISM-1 a PRISM-2. 261 pacientov s PKU sa zúčastnilo PRISM-1 s mediánom začiatočnej hodnoty Phe 1233 µmol/l. Všetci pacienti boli liečení Palynziqom, ale udržiavacou dávkou buď 20 alebo 40 mg, ktorá sa líši podľa titrácie. Pridelenie do príslušného liečebného ramena bolo randomizované v pomere 1: 1. PRISM-2 zahŕňal 203 pacientov, ktorí dosiahli udržiavaciu dávku v PRISM-1.

V priebehu štúdie sa stredná hodnota Phe pacientov znížila od základnej hodnoty o 634 µmol/l v 12. mesiaci, o 965 µmol/l v 24. mesiaci a o 913 µmol/l v 36. mesiaci. Z 253 pacientov sa ich hodnota Phe zvýšila Keď bol začiatok liečby viac ako 600 µmol/l, po dvanástich mesiacoch bolo 54 percent pod touto medznou hodnotou, po 24 mesiacoch 69 percent a po 36 mesiacoch 72 percent.

Menej prísna strava

Pacienti dosiahli toto zníženie hodnôt Phe aj napriek tomu, že v priebehu daného obdobia jedli viac potravín obsahujúcich bielkoviny. V priemere na začiatku štúdie účastníci konzumovali 38,5 g bielkovín z prírodných zdrojov denne. Táto hodnota sa zvýšila o 4 g v 12. mesiaci, o 14 g v 24. mesiaci a o 25 g v 36. mesiaci. Posúdenie pacientov pomocou dvoch validovaných dotazníkov ukázalo, že v závislosti od hodnoty Phe sa zlepšili aj príznaky ako nepozornosť a zmätenosť.

Palynziq sa má uchovávať v pôvodnom obale pri teplote 2 až 8 ° C v chladničke. Liečivo sa môže uchovávať raz až 30 dní pri teplote do 25 ° C, ak po túto dobu zostane v obale a je chránený pred zdrojmi tepla.