Perorálna antikoagulácia

Aktualizácia antikoagulácie s antagonistami vitamínu K a perorálnymi antikoagulanciami nezávislými od vitamínu K.

Perorálna antikoagulácia - aktualizácia antikoagulácie antagonistami vitamínu K a perorálnymi antikoagulanciami nezávislými od vitamínu K

Altiok, Ertunc; Marx, Mikuláš

antagonistami vitamínu

  • položky
  • Autori
  • Čísla a tabuľky
  • literatúry
  • Listy a poznámky
  • štatistika

Pozadie: Za posledných niekoľko rokov sa údaje o perorálnej antikoagulácii v mnohých ohľadoch zmenili. Vývoj perorálnych antikoagulancií nezávislých od vitamínu K (NOAC) si našiel cestu do terapie. Tento prehľadový článok sa zaoberá súčasnými údajmi o antikoagulácii s antagonistami vitamínu K (VKA) a NOAC v rôznych indikačných oblastiach.

Metóda: V sieti PubMed sa uskutočnilo selektívne vyhľadávanie literatúry (antikoagulácia, fibrilácia predsiení, protéza, trombóza, pľúcna embólia) s prihliadnutím na odporúčania odborných spoločností a príslušné pokyny z rokov 2000–2018.

Výsledky: Indikácia perorálnej antikoagulácie je predovšetkým v prípade fibrilácie predsiení, venózneho tromboembolizmu a po výmene srdcovej chlopne. Pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení sa odporúča antikoagulácia, ak je skóre CHA2DS2-VASc ≥ 1 u mužov a ≥ 2 u žien (odporúčanie triedy 1). To ukazuje hranične nižšiu frekvenciu mozgových príhod 3,5% pri liečbe NOAC v porovnaní s 3,8% pri liečbe VKA („počet potrebný na liečbu“ [NNT] = 333) so súčasne zníženým výskytom závažného krvácania (5,1% v porovnaní s 6,2%).; NNT = 91). NOAC sú kontraindikované u pacientov s mechanickými srdcovými chlopňami. Antikoaguláciu s VKA je možné antagonizovať predvídateľným spôsobom. Podľa NOAC môže byť antikoagulačný účinok dabigatranu bezpečne antagonizovaný antidotom, zatiaľ čo pre apixaban, rivaroxaban a edoxaban zatiaľ nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum.

Záver: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o antikoagulácii počas niekoľkých rokov; Medzi jednotlivými NOAC neexistujú priame porovnávacie údaje.

Je potrebné poznamenať, že v súčasnosti sú v skóre stále iné, menej zavedené rizikové faktory, ako napríklad zlé a nestabilné nastavenie INR pod antagonistami vitamínu K (VKA) alebo krátky čas v terapeutickom rozmedzí („čas v terapeutickom rozmedzí“, TTR). neberie do úvahy. To platí aj pre ďalšie faktory, ako je nadmerné užívanie alkoholu, chronické zlyhanie obličiek alebo nedostatočné dodržiavanie (2).

Skóre HAS-BLED sa v súčasnosti používa na odhad individuálneho rizika krvácania (tabuľka 1) (9). V zásade skóre HAS-BLED ≥ 3 naznačuje zvýšené riziko krvácania, hoci by to nemalo všeobecne znamenať, že pacienti nedostávajú perorálnu antikoaguláciu na fibriláciu predsiení. Odporúča sa predovšetkým identifikovať rizikové faktory krvácania, ktoré je možné liečiť a modifikovať.

V zásade platia rovnaké odporúčania pre antikoaguláciu aj u pacientov s predsieňovým flutterom (2).

Antikoagulácia pre prvú fibriláciu predsiení

Nová fibrilácia predsiení je niekedy diagnostikovaná po prvýkrát ako súčasť iných klinických udalostí, ako sú operácie, pobyt na jednotke intenzívnej starostlivosti alebo hypertyreóza. V zásade by títo pacienti mali byť antikoagulovaní podľa skóre CHA2DS2-VASc. Ak však bola spúšťacia udalosť vyriešená (napr. Obnovenie metabolickej situácie eutyroidu) alebo ak je možné udalosť jasne priradiť k inému klinickému ochoreniu/operácii/zásahu, je možné zvážiť prerušenie antikoagulácie, ak v priebehu procesu nedošlo k ďalšej fibrilácii predsiení (10).

Indikácia venózneho tromboembolizmu

Venózny tromboembolizmus (VTE) zahŕňa hlbokú proximálnu venóznu trombózu (DVT) a embóliu pľúcnej artérie (LAE). VTE patria medzi tretie najčastejšie kardiovaskulárne choroby s incidenciou 114 až 100 000 u mužov a 105 až 100 000 u žien (12). Okrem počiatočnej akútnej parenterálnej liečby (nefrakcionovaný heparín [UFH], nízkomolekulárny heparín [LMWH] alebo fondaparinux) počas prvých piatich až desiatich dní je na sekundárnu profylaxiu potrebná ďalšia perorálna antikoagulácia. Antikoagulácia sa odporúča tri mesiace u pacientov s venóznym tromboembolizmom, ktorý vznikol na základe dočasného alebo reverzibilného rizikového faktora (ako je chirurgický zákrok, trauma, imobilizácia, tehotenstvo, perorálna antikoncepcia alebo hormonálna liečba) (13, 14). Parenterálne podávanie heparínu by sa malo prekrývať so začatím liečby VKA s cieľovou hodnotou INR 2,0 - 3,0 (úroveň dôkazu B, zníženie výskytu udalostí z 20,0% na 6,7%) (13, 15).

Perorálna antikoagulácia sa tiež odporúča najmenej tri mesiace u pacientov s prvou epizódou nevyprovokovaného VTE, aj keď v prípade nízkeho rizika krvácania je potrebné v tejto skupine zvážiť predĺženú antikoaguláciu. Ďalším kritériom, keď sa má antikoagulácia predĺžiť, je predtým dobrá antikoagulačná kvalita, zvýšené D-diméry po ukončení liečby, mužské pohlavie, dlhá expanzia trombov, proximálna lokalizácia trombu, existujúci zvyškový trombus, ťažká trombofília (napríklad antifosfolipidový syndróm) a preferencie pacienta pre pokračovanie v antikoagulácii (14). Antikoagulácia na dobu neurčitú sa odporúča najneskôr pri výskyte druhej epizódy nevyprovokovaného VTE (13).

Ako alternatíva k antagonistom vitamínu K sa môžu použiť NOAC. Pri VTE existujú rozdiely v počiatočnej liečbe, ktorú je potrebné vziať do úvahy. Ak je dabigatran alebo edoxaban určený na udržiavaciu liečbu, po počiatočnom podaní UFH, LMWH alebo fondaparínu bez prekrytia sa v perorálnom antikoagulancii pokračuje po 5. dni. Ak má byť pacient liečený apixabanom alebo rivaroxabanom, je možné s týmito liekmi začať ihneď po stanovení diagnózy, ale so zvýšenou začiatočnou dávkou jeden alebo tri týždne (13, 16–18).

Látkové rozdiely

Pri indikácii venózneho tromboembolizmu vykazovali NOAC porovnateľnú účinnosť v porovnaní s VKA (rekurentné VTE 2,0% pri NOAC, 2,2% pri VKA) so súčasne zníženou mierou krvácavých komplikácií, aj keď táto výhoda bola menej výrazná (počet potrebných na liečbu „[NNT]: 149 za závažné krvácanie a 1 111 za smrteľné krvácanie) (21, 22).

Zástupcovia skupiny antagonistov vitamínu K (VKA) sú fenprokumón, acenokumarol (v Nemecku neschválený) a warfarín. V Nemecku sa zvyčajne predpisuje fenprokumón a zriedkavejšie warfarín. Väčšina štúdií je založená na warfaríne, predpokladá sa podobná účinnosť aj pre ostatné látky. Rozdiel je zvlášť zreteľný v polčasoch rozpadu (fenprokumón 72–270 h, warfarín 36–42 h a acenokumarol 8–24 h). Existuje množstvo liekových interakcií so zvýšením účinku VKA, napríklad prostredníctvom nesteroidných protizápalových liekov, tetracyklínov, erytromycínu, sulfónamidov (napríklad sulfonylmočovín), valproátu, alopurinolu a levotyroxínu, ako aj oslabenia účinku rifampicínom, uhľohydrátmi a kyselinou glukokortinovou, barby . Ďalej je potrebné dodržiavať interakcie spôsobené stravou, napríklad oslabenie účinku VKA spôsobenej alkoholom a potravinami obsahujúcimi vitamín K.

Hlavnou nevýhodou VKA je obmedzený terapeutický rozsah a čas, v ktorom sa pacienti nachádzajú v terapeutickom rozmedzí INR (TTR, „čas v terapeutickom rozmedzí“). Aj v dobre vykonaných porovnávacích štúdiách medzi VKA a NOAC bol priemerný TTR iba medzi 55 a 65% (23–26). Samoriadenie INR u pacientov môže zvýšiť TTR a je spojené s nižšou mierou tromboembolických príhod pri VKA (absolútne zníženie príhod z 5,2% na 3,7%) (27).

Perorálne antikoagulanciá nezávislé od vitamínu K.

Perorálne antikoagulanciá nezávislé od vitamínu K (NOAC) boli vyvinuté ako alternatíva k VKA na perorálnu antikoaguláciu pre indikácie nevalvulárnej fibrilácie predsiení a venózneho tromboembolizmu. Hlavnou výhodou oproti VKA je fixné dávkovanie bez potreby pravidelnej kontroly zrážania. Preto sú na liečbu NOAC obzvlášť vhodní pacienti, ktorí majú tendenciu k silne kolísajúcim hodnotám INR pod VKA napriek dodržiavaniu právnych predpisov, majú liekové interakcie s VKA alebo pre ktorých je z logistických dôvodov ťažké kontrolovať hodnotu INR. Medzi štyrmi schválenými NOAC možno rozlíšiť priamy inhibítor trombínu (koagulačný faktor IIa) dabigatran od priamych inhibítorov faktora Xa rivaroxaban, apixaban a edoxaban (tabuľka 3) (2, 28, 29). Pacienti podstupujúci VKA aj pacienti liečení NOAC by mali dostať identifikačný preukaz pacienta a mali by byť pravidelne kontrolovaní (30).

Antikoagulačný účinok dabigatranu možno spoľahlivo určiť na základe „času zrážania ekarínu“ alebo alternatívne odhadnúť pomocou široko dostupného trombínového času (citlivý v celom rozmedzí koncentrácií). APTT („aktivovaný parciálny tromboplastínový čas“) stúpa so spotrebou, ale neexistuje žiadny lineárny vzťah k antikoagulačnému účinku. V prípade inhibítorov faktora Xa je spoľahlivé sledovanie možné iba prostredníctvom komplexného stanovenia špecifického testu aktivity anti-faktora Xa. Štandardné koagulačné parametre Quick/INR hodnota a aPTT sú ovplyvnené príjmom (malé alebo variabilné zvýšenie terapeutického rozsahu), ale kvantitatívna interpretácia antikoagulačného účinku nie je možná ani pri jednej hodnote.

U pacientov s poškodením funkcie obličiek je možné v zásade predpisovať rivaroxaban, apixaban a edoxaban až do rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) 15 ml/min. V príslušných štúdiách so všetkými štyrmi NOAC však boli iba pacienti s GFR ≥ 30 ml/min (apixaban ≥ 25 ml/min alebo kreatinín (obrázok 2) (32)).

Pre NOAC platia nasledujúce odporúčania: Žiadne premostenie počas prerušenia NOAC nefrakcionovaným alebo nízkomolekulárnym heparínom - a to ani u pacientov s vysokým tromboembolickým rizikom. Koľko dní je potrebné pauzovať, je potrebné presne určiť pred operáciou, pričom pre toto rozhodnutie sú relevantné faktory ako funkcia obličiek, vek, operačné a individuálne riziko krvácania a akákoľvek sprievodná liečba, napríklad kyselinou acetylsalicylovou (tabuľka 4). Pri zákrokoch s úplnou a okamžitou hemostázou sa odporúča obnovenie liečby NOAC po 6–8 hodinách. Pri zákrokoch s vysokým rizikom krvácania sa odporúča obnovenie liečby NOAC po 48–72 hodinách, s profylaxiou trombózy, napr. Pri nízkomolekulárnom heparíne, sa zameranie na 6-8 hodín po operácii. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch zníženého dávkovania NOAC. Terapia s VKA by nemala byť premostená NOAC (38).

Riziko krvácania je často podceňované v porovnaní s tromboembolickým rizikom pri premostení. Preklenovacia terapia je indikovaná, ak existuje vysoké tromboembolické riziko. V prípade mierneho tromboembolického rizika je potrebné vykonať dôkladné posúdenie pomeru rizika a prínosu; v prípade nízkeho rizika a antikoagulácie s NOAC by sa premosťovanie nemalo robiť.

Konflikt záujmov
DR. Altiok dostal náhradu výdavkov na konferenciu, cestovné náklady a náklady na ubytovanie a prijal poplatky za prednášky od Daiichi Sankyo. Poplatky za uskutočnenie klinických štúdií na objednávku od spoločnosti Bayer boli prenesené do fakultnej nemocnice v Aachene.

Prof. Marx prednášal a konzultoval spoločnosti Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim a Daiichi Sankyo. Fakultná nemocnica Aachen za to dostala všetky poplatky. Bol tiež zodpovedný za financovanie tretích strán, ktoré Aachenská univerzitná nemocnica získala na výskumné projekty od spoločností Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo a Pfizer.

Rukopisné dáta
Prevzaté: 27. marca 2018, revidovaná verzia prijatá 22. júla 2018

Adresa autora
PD Dr. med. Ertunc Altiok
Klinika pre kardiológiu, angiológiu a internú intenzívnu medicínu

(Lekárska klinika I)
RWTH Aachen University Hospital
Pauwelsstrasse 30, 52074 Aachen
[email protected]

Ako citovať
Altiok E, Marx N: Perorálna antikoagulácia - aktualizácia antikoagulácie s antagonistami vitamínu K a perorálnymi antikoagulanciami nezávislými od vitamínu K. Dtsch Arztebl Int 2018; 115: 776-83. DOI: 10.3238/arztebl.2018.0776