Pharma Business Kyselina listová - jeden z kľúčových vitamínov komplexu B - Pharma Business

Kyselina listová a jej deriváty majú veľký záujem v biológii a medicíne predovšetkým kvôli enzymatickým funkciám vykonávaným v tele v rade životne dôležitých metabolických reakcií.

kyselina

Kyselina listová sa prenosom monokarbónových skupín podieľa na tvorbe tymínových a purínových báz v štruktúre deoxyribonukleovej kyseliny (DNA), takže hrá kľúčovú úlohu v bunkovej proliferácii a vývoji. Folátové koenzýmy sú deriváty kyseliny tetrahydrofolovej a predstavujú biologicky aktívnu formu kyseliny listovej. Preto má mimoriadny význam redukcia kyseliny listovej a najmä transformácia kyseliny dihydrofolovej na kyselinu tetrahydrofolovú, čo je proces, ktorý prebieha v tele pôsobením enzýmu dihydrofolátreduktázy.

Vzhľadom na úlohu derivátov kyseliny listovej v biosyntéze nukleových kyselín a proteínov bolo osobitne zaujímavé štúdium dôsledkov kyseliny listovej v rôznych fyziologických situáciách (tehotenstvo, rastúce dieťa atď.) Alebo patologických (neoplazmy, anémia, chronické exfoliatívne ochorenia kože atď.) .).

Kyselina listová a jej deriváty v prírode

Názov kyselina listová je všeobecný a zodpovedá niekoľkým zlúčeninám s úlohou vitamínu pre vyššie organizmy, ktoré súvisia s ich chemickými štruktúrami. Pochádza z latinského folia-frunza, pretože prvá látka v tejto kategórii bola izolovaná zo špenátových listov a mala kyslý charakter.

V štruktúre kyseliny listovej sú kondenzované tri látky:

  • trisubstituovaný heterocyklický derivát pteridínu;
  • zvyšok kyseliny paraaminobenzoovej;
  • jeden alebo viac zvyškov kyseliny glutámovej.

Kondenzácia 2-amino, 4-hydroxy, 6-metyl-pteridínu s kyselinou paraaminobenzoovou vedie k kyseline pteroovej, ktorá naopak kondenzuje so zvyškom kyseliny glutámovej za vzniku kyseliny pteroylglutámovej alebo kyseliny listovej.

Deriváty kyseliny listovej súvisia s molekulou kyseliny pteroylglutámovej a rozdiely závisia od povahy monokarbonátových substituentov v pozíciách N5-N10, ako aj od počtu zvyškov kyseliny glutámovej v molekule.

Biologicky aktívne formy kyseliny dihydrofolovej a kyseliny tetrahydrofolovej sa získavajú postupnou redukciou v pozíciách 5, 6, respektíve 7, 8.

Kyselinu listovú syntetizuje mnoho rastlín a baktérií, ovocie a zelenina sú najdôležitejším prírodným zdrojom (špenát, šalát, špargľa, pomaranče atď.). Ďalšími potravinovými zdrojmi kyseliny listovej sú: pivovarské kvasnice, pečeň, obličky, ryby atď.

Z laboratórnych údajov sa zistilo, že viac ako polovica polyglutamátov obsiahnutých v derivátoch kyseliny listovej je zničená varením alebo konzerváciou, pričom koeficient využitia sa veľmi líši od jednej potraviny k druhej.

Množstvo kyseliny listovej v bežnej strave sa pohybuje medzi 50 - 2 000 μg denne.

Minimálna potreba kyseliny listovej pre dospelého je 50 μg/deň, ale táto hodnota sa môže zvýšiť za určitých fyziologických stavov (tehotenstvo, puberta) alebo patologických stavov (novotvary, chronické dermatózy atď.).

Prírodné foláty sú konjugované s niekoľkými molekulami kyseliny glutámovej, pričom kyselina pteroilmonglutamová sa ako taká nenachádza v žiadnom prírodnom zdroji.

Zvyšky kyseliny polyglutámovej nabité negatívnym elektrickým nábojom bránia vstrebávaniu vitamínu ako takého. Preto, aby sa potravinové polyglutamáty absorbovali, musia sa v tráviacom trakte hydrolyzovať na monoglutamátové deriváty.

Táto hydrolýza prebieha na úrovni proximálneho jejuna pôsobením konjugázy (enterocyt) v závislosti od hodnoty pH a prítomnosti iónov Zn2.+.

Asi 80% perorálne podanej kyseliny listovej sa absorbuje. Pri nízkych dávkach je vylučovanie močom malé alebo úplne chýba, zatiaľ čo pri vysokých dávkach môže byť vylučovanie moču značné (napríklad: pri príjme 10 mg/deň je vylučovanie močom približne 80%).

Krv obsahuje malé množstvo folátu (6 - 20 ng/ml), ktoré sa väčšinou nachádza v erytrocytoch. V tele sa folát ukladá vo väčšine tkanív: v pečeni, obličkách, pankrease atď.

Fyziologické straty folátu nastávajú odlupovaním buniek epitelu z kože a črevného traktu, ako aj cez žlč, moč, potenie, sliny atď. Miera straty je 1 - 2% z celkových zásob pečene, ale jej hodnota je asi 10-krát vyššia ako v prípade vitamínu B12.

Pretože minimálne množstvo folátu, ktoré je potrebné denne absorbovať, je asi 100-krát vyššie ako vitamín B12 a metabolizmus folátu je oveľa intenzívnejší, príznaky nedostatku folátu sa rozvíjajú oveľa rýchlejšie ako príznaky nedostatku vitamínu B12, ale nedostatok. bude to však viditeľné iba pár mesiacov po nástupe poruchy primárneho príjmu, absorpcie alebo užívania.

Metabolizmus folátov

Transport folátu v tele
Pretože sú foláty nevyhnutne potrebné pre rast eukaryotických buniek, ich transport je zabezpečený dvoma nezávislými mechanizmami. Prvý transportný systém spočíva v použití „nosiča“ (transportné proteíny), ktorý transportuje najmä nízke foláty. Druhý transportný systém predstavuje membránový proteínový receptor, ktorý viaže foláty a internalizuje ich prostredníctvom procesu endocytózy. Tento transportný systém zaisťuje transport kyseliny listovej a kyseliny metyltetrahydrofilnej.

Štúdie na bunkových kultúrach preukázali, že veľa buniek vystavuje na svojom povrchu ako „nosič“ redukované foláty, tak aj folátový receptor. Uvažuje sa o tom, že transport folátov sa uskutočňuje k folátovému receptoru v koncentráciách nižších alebo rovných fyziologickým koncentráciám (50 mM) a pri vyšších koncentráciách ako fyziologické prichádza do činnosti „nosič“.

Proteíny viažuce folát boli identifikované v mnohých ľudských tkanivách. Membránové proteíny s touto úlohou sú hydrofóbne, externe orientované a majú vlastnosť fixácie a uľahčenia internalizácie folátov v normálnych a malígnych bunkách in vitro.

Nedávno boli stanovené niektoré proteíny viažuce folát v ľudských slinách. Tieto štúdie preukázali štrukturálnu podobnosť proteínov viažucich folát v slinách a ľudských placentárnych receptoroch pre folát.

Metabolické procesy uľahčené folátmi sú:

  • vzájomná premena medzi homocysteínom a metionínom, ktorá tak zasahuje do metabolizmu folínu, betaínu a sarkozínu;
  • syntéza purínových báz v štruktúre nukleových kyselín (DNA a RNA);
  • biosyntéza uracil tymínu;
  • premena glycínu na serín;
  • metylácia etanolamínu (cholínu) na trimetylcholín (cholín);
  • metylácia nikotínamidu a tvorba N-metylnikonínamidu (trigonelín);
  • biosyntéza proteínov (štádium tvorby tRNA-metionínu);
  • hydroxylácia fenylalanínu a tvorba tyrozínu;
  • transformácia valínu na tyrozín.

Odporúčané dávky

Optimálne odporúčané denné dávky kyseliny listovej sú:

  • 60 µg/deň pre kojencov
  • 100 µg/deň pre deti
  • 200 µg/deň pre dospelých

Biochemické procesy, na ktorých sa podieľa folát

Ako koenzýmy sa tetrahydrofolové kyseliny zúčastňujú na prenose uhľovodíkových skupín: metyl (-CH3), metylén (= CH2), hydroxymetyl (-CH2OH), formyl (-HO), formimino (-CH = NH) atď. z jedného metabolitu na druhý.

Zdrojom monokarbonátových jednotiek je obvykle serín, ktorý reaguje s tetrahydrofolátom za vzniku glycínu a N5,10-metyléntetrahydrofolátu. Alternatívnym zdrojom monokarbonátových jednotiek je kyselina formiminoglutámová, ktorá poskytuje formiminotetrahydrofolátovú skupinu.

Niektoré lieky (metotrexát) sú schopné inhibovať dihydrofolátreduktázu (enzým, ktorý uľahčuje tvorbu biologicky aktívneho folátu), čím zabraňujú opätovnému vstupu folátu do aktívneho metabolického pozadia, a tým vytvárajú stav nedostatku folátu. Do tejto kategórie zlúčenín patria cytostatiká (metotrexát) a niektoré nesteroidné protizápalové lieky (indometacín, naproxén, sulfasalazín, ibuprofén, pyroxikam, kyselina mefenamová, kyselina salicylová), ktoré pôsobia inhibíciou dihydrofolátreduktázy a majú za následok cytostatický účinok. čiastočne vyjadruje ich protizápalový účinok.

Je potrebné spomenúť zásadnú úlohu vitamínu B12 (vo forme metylkobalamínu) pri premene homocysteínu na metionín. V prípade nedostatku vitamínu B12 sú foláty blokované vo forme N5-metyltrachytrolátu, formy v ktorej difundujú cez bunkovú membránu do prúdu plazmy a už ich nie je možné previesť na tetrahydrofolát.

Takže pri deficite vitamínu B12 sa objavuje takzvaný „lapač folátu“, ktorý sa vyvíja s poklesom folátu v tkanive za prítomnosti normálnych alebo zvýšených sérových koncentrácií folátu. Dochádza teda k megaloblastickej anémii, ktorá čiastočne reaguje na podávanie vysokých dávok folátu, čím maskuje počiatočný nedostatok vitamínu B12 a neovplyvňuje neurologické prejavy.

Prevencia premeny homocysteínu na metionín je čiastočne zodpovedná za neurologické komplikácie spojené s nedostatkom vitamínu B12. Znížená koncentrácia metionínu vedie k zníženej produkcii cholínu (a následne fosfolipidov obsahujúcich cholín), ako aj k nedostatku metylácie myelinovaných proteínov.

Vzájomné vzťahy metabolizmu folátov s inými vitamínmi a niektorými hormónmi

Kyselina listová má veľmi dôležité vzájomné vzťahy s vitamínom B12, čo viedlo k vytvoreniu koncepcie potreby vitamínu B12 pre „folátový cyklus“.

Nedostatok vitamínu B2 tiež vedie k zníženiu hladiny folátov.

Suplementácia kyselinou listovou zlepšuje nedostatok vitamínu PP, kyseliny pantoténovej, cholínu alebo biotínu.

Kyselina listová vo vysokých koncentráciách znižuje obsah vitamínu B1 v pečeni a mozgu, neovplyvňuje však obličky.

Medzi hladinou folátu a vitamínom C sa nachádzajú zaujímavé korelácie. Experimentálne sa teda zistilo, že nedostatok kyseliny listovej indukuje výrazné zníženie hladín kyseliny askorbovej v pečeni, ale bez ovplyvnenia vylučovania vitamínu C. v moči. Spojenie folátov s vitamínom C zvyšuje aktivitu cholín oxidázy. v pečeni a zintenzívňuje proces biosyntézy hemoglobínu.

Kyselina listová má priaznivé účinky na hematologické poruchy detí s diagnostikovaným skorbutom, a to aj pri nedostatku vitamínu C.

V patológii štítnej žľazy (napríklad pri tyreotoxikóze) sa pri podávaní vysokých dávok tyroxínu vyskytuje nedostatok folínu, ktorý sa prejavuje hlavne zníženou aktivitou špecifických enzýmov, ako sú: dihydrofolát-reduktáza, formyl-tetrahydrofolát-reduktáza, serín-hydroxy-metyltransferáza a súčasne sa zvyšuje vylučovanie formiátov a ďalších prekurzorov monokarbonátových fragmentov.Pri tyroidektómii klesá hepatálna hladina N5-N10-tetrahydrofolátu.

Porušenie metabolizmu folátov

Príčiny, ktoré vedú k poklesu kyseliny listovej v tele, sú rôzne. Zahŕňajú nízky príjem folátov, zvýšené metabolické potreby (tehotenstvo, anémia, novotvar), malabsorpciu alebo interferenciu s metabolickými cestami.

Nedostatok kyseliny listovej v strave je bežnejší ako vitamín B12. Medzi najčastejšie postihnuté kategórie obyvateľstva patria starší ľudia s nediverzifikovaným príjmom výživy (konzervy, nedostatočná výživa) a dospievajúci, ako aj alkoholici a narkomani. V prípade alkoholikov sú ich hlavným „zdrojom energie“ alkoholické nápoje; ale majú nízky obsah kyseliny listovej (pivo, víno) alebo dokonca žiadnu kyselinu listovú (destiláty).

Pri chronickom alkoholizme sa kumuluje deficit príjmu s nedostatkom kyseliny listovej.

Počas tehotenstva sa denná potreba folátu niekoľkonásobne zvyšuje a nedostatok kyseliny listovej je častejší u multiparóznych ako u primátov.

Dodatočné potreby nie sú pre zdravé telo a vyváženú stravu ťažkým problémom.

Anémia, ktorá sa niekedy vyskytuje počas tehotenstva, je výsledkom zvýšeného používania kyseliny listovej v dôsledku priaznivých faktorov, ako je nesprávna strava, nevedomosť atď. Ak anémia predchádza tehotenstvu, potom sa v tehotenstve zhoršuje v dôsledku zvýšenej potreby folátov.
Hlavnou príčinou nedostatku folátu v tehotenstve je zintenzívnenie procesu biosyntézy nukleových kyselín (DNA a RNA) spojené s vývojom plodu, placenty a maternice, ako aj s rozširovaním hmoty erytrocytov matky.

Twinning zdôrazňuje potrebu kyseliny listovej, čo spôsobuje až päťnásobné zvýšenie deficitu kyseliny listovej v poslednom trimestri tehotenstva. Nedostatok folátu spôsobuje narušenie procesu bunkového rastu a množenia, pričom na plodoch sú charakteristické body, od malformácií neurálnej trubice po potrat.

Za patologických podmienok sa potreba folátov často zvyšuje v dôsledku veľmi intenzívnej erytropoézy (napríklad pri chronickej hemolytickej anémii).

Malabsorpcia môže za normálnych podmienok viesť k nedostatku folátov; je to spôsobené črevnými poruchami (tropické vtoky, gluténová enteropatia atď.), chronickým alkoholizmom alebo liekmi, ktoré pôsobia týmto spôsobom (napríklad: fenytoín, barbituráty atď.).

Interferencia s metabolickými cestami folátu je spôsobená konzumáciou alkoholu alebo zriedkavými nedostatkami enzýmov (dihydrofolátreduktáza) alebo prítomnosťou inhibítorov dihydrofolátreduktázy (metotrexát).

V bunkách, v ktorých sa tieto inhibítory akumulujú, sa zabraňuje tvorbe deoxythin-myminimofosfátu (dTMP) a následne sa deoxyuridínmonofosfát (dUMP) nesprávne zavádza do reťazcov DNA v takom množstve, ktoré presahuje kapacitu systémov detekcie chýb, excízie a opráv., čo vedie k falošným reťazcom DNA, čo vysvetľuje megaloblastickú erytropoézu.

Klinické prejavy nedostatku folátov a ich liečba

Klinické prejavy nedostatku folátu zahŕňajú rýchlo sa množiace tkanivá, konkrétne krv a črevná sliznica.

Fólie sa terapeuticky používajú ako kyselina pteroylglutámová (kyselina listová) podávaná orálne (1 cp = 5 mg) alebo kyselina N5-formyl-tetrahydrofolová (kyselina folínová) ako roztok na parenterálne injekcie. Dávka 50-100 μg/deň umožňuje hematologickú odpoveď, ale na korekciu zásob tela sú potrebné väčšie dávky (1 mg/deň počas dvoch až troch týždňov). Počas tehotenstva je možné profylaxiu nedostatku dosiahnuť dávkou 0,2 - 0,4 mg/deň. Niektorí autori odporúčajú doplnok výživy až do troch mesiacov u predčasne narodených alebo hypotrofických detí.

Kyselina listová je odporúčaná forma na liečbu toxických nehôd spôsobených antagonistami folátu, pacientmi s resuscitáciou a pacientmi, ktorí podstupujú dlhodobú parenterálnu stravu.

Kyselina listová a kyselina folínová nemajú prakticky žiadne vedľajšie účinky, s výnimkou zriedkavých alergických reakcií na zvýšenie frekvencie záchvatov u niektorých pacientov.

Jedinou kontraindikáciou je koexistencia neliečeného nedostatku vitamínu B12 (ktorý vedie k sekundárnemu poklesu koncentrácie folátu v tkanive - tzv. „Lapač folátu“).

Stratégia profylaxie nedostatku folátu a jeho následkov zahŕňa:

  • všeobecné vzdelávanie v oblasti stravovania s osobitným dôrazom na skupiny s vysokými požiadavkami (napríklad: používatelia cytostatík alebo pacienti s malabsorpčnými syndrómami, metabolickými poruchami atď.)
  • umelé dopĺňanie potravín kyselinou listovou;
  • ďalšie podávanie kyseliny listovej všetkým ženám, ktoré čoskoro otehotnejú.

Pokiaľ ide o stravu, odporúča sa konzumovať veľkú konzumáciu čerstvej (alebo mrazenej) zeleniny, kukuričných lupienkov, mlieka (napríklad: špenátová polievka obsahuje asi 125 μg folátu, porcia kukuričných lupienkov s pohárom mlieka obsahuje 80 μg folátu).
Bojuje sa teda s hypotézou, že nedostatok folátu by bol spôsobený výlučne nízkym sociálno-ekonomickým postavením, dôraz sa kladie na populárne a nie veľmi drahé jedlá.

Umelé doplňovanie folátov komerčne dostupnými potravinami nastoľuje otázku slobody výberu a možných vedľajších účinkov, ako je neuropatia spôsobená nadmerným obsahom folátov u starších ľudí.

Úroveň doplnenia musí byť minimálna ochranná. Najodporúčanejšími potravinami obohatenými o folát sú chlieb alebo kukuričné ​​lupienky.

Vo Veľkej Británii existujú tieto potraviny obohatené o folát (príklad: chlieb s obsahom 120 μg folátu/100 g alebo kukuričné ​​lupienky obohatené o 250 μg/100 g) podľa hodnotenia odbornej poradnej skupiny.

Najsprávnejšou stratégiou je vyhnúť sa užívaniu farmakologických dávok, ak neexistuje jasné opodstatnenie.

Antivitamíny (antimetabolity) listová (antifolická)

Antimetabolity sú štruktúrne analógy metabolitu, ktoré môžu pôsobiť:

  • inhibícia enzýmu
  • zabudovanie do funkčných makromolekúl buniek

Antimetabolity kyseliny listovej môžu byť:

  • klasika (štruktúrne príbuzná s kyselinou listovou)
  • neklasické (iba časť molekuly je identická s kyselinou listovou)

Mechanizmus účinku týchto antimetabolitov predstavuje ich väzba na enzým dihydrofolát-tkanivová reduktáza, čo inhibuje proces výroby biologicky aktívnej formy.

Príklady antimetabolitov kategórie II sú: kyselina N10-metylpteroová, kyselina pteroilaspartová atď.

Zlúčeniny antagonizujúce kyselinu listovú sa väčšinou skúšali v protirakovinovej chemoterapii, ale ich vysoká toxicita obmedzila klinické použitie u ľudí.