Polymorfizmy v sére a gén kinázy-1 indukovateľný glukokortikoidmi súvisia s krvným tlakom a

kinázy-1

  • predmetov
  • abstraktné
  • úvod
  • Metódy
  • Medzinárodná skupina pre hypertenziu
  • Účastníci štúdie a protokol
  • Laboratórna analýza a meranie krvného tlaku
  • Genotypizácia SGK1
  • Štatistická analýza
  • Výsledky
  • Genotyp SGK1 je spojený so zvýšeným krvným tlakom u účastníkov hypertenznej štúdie zameranej na stravu s vysokým obsahom solí
  • Aktivita genotypu SGK1 a systému renín-angiotenzín-aldosterón
  • Prieskumná analýza
  • Genotyp SGK1 a prietok plazmy obličkami
  • Genotyp SGK1 u hypertenzívnych podtypov
  • diskusia

Video: Des-γ-karboxyprotrombín a α-fetoproteín ako biomarkery pre včasnú detekciu. (November 2020).

predmetov

abstraktné

úvod

Sérum a glukokortikoidmi indukovateľná kináza 1 (SGK1) je dôležitým regulátorom aktivity epitelového kanálu Na + (ENaC) a jej úlohy pri reabsorpcii sodíka v obličkách vyvolanej aldosterónom. Expresia 1 SGK1 je regulovaná zmenami intravaskulárneho objemu a mineralokortikoidmi. 1, 2 myši, ktorým chýba gén SGK1, nie sú schopné adekvátne zvýšiť expresiu a aktivitu ENaC, čo má za následok zhoršenú absorpciu sodíka a hypotenziu pri diéte s obmedzeným príjmom sodíka, čo vedie k závislosti od sodíka pri udržiavaní krvného tlaku (BP ) vedie. 3 U ľudí vedie zvýšený príjem soli v potrave k zvýšeniu krvného tlaku u niektorých, ale nie u všetkých jedincov, bez ohľadu na hypertenziu. 4, 5 Variabilita v rámci tejto odpovede BP bola čiastočne pripísaná interakciám s genetickým prostredím. 6.

Predpokladali sme, že genetické polymorfizmy SGK1 u ľudí súvisia s odpoveďou TK na príjem solí v potrave, čo by zase viedlo k zmenenej aktivite systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAA). Na testovanie tejto hypotézy sme genotypizovali jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v SGK1 u skupiny hypertenzívnych kaukazských jedincov, ktorí podstúpili prísny protokol diéta-soľ vrátane stanovenia krvného tlaku a aktivity systému RAA, uskutočnené. Potom sme skúmali, či sa tieto výsledky rozšírili na samostatnú normotenznú kaukazskú skupinu, ktorá absolvovala rovnaký protokol.

Metódy

Medzinárodná skupina pre hypertenziu

Údaje uvedené v tejto štúdii pochádzajú od skupiny International Hypertension Pathotypes (HyperPath). Táto skupina bola založená v roku 1992 s cieľom charakterizovať genetický základ ľudskej hypertenzie prostredníctvom prístupu založeného na prechodnom fenotypizovaní - bežných dedičných znakov v populácii, ktoré definujú podskupinu a zároveň riadia výber kandidátskych génov. 7 Aby sa zlepšila schopnosť detegovať genetické rozdiely, boli do tejto štúdie zahrnuté normotenzné látky, u ktorých sa nevyžadovala dedičná tendencia, napr. B. Príbuzní prvého stupňa s vysokým krvným tlakom, ochorením koronárnych artérií alebo diabetes mellitus.

Účastníci štúdie a protokol

Primárnym výsledkom štúdie bola odpoveď TK na príjem soli v strave za podmienok vysokej a nízkej hladiny soli podľa stavu genotypu v SGK1. Analyzovali sa údaje o 421 dobrovoľníkoch z kaukazskej štúdie s hypertenziou a 152 dobrovoľníkoch z kaukazskej štúdie s normotenziou, ktorí sa zúčastnili na skupine HyperPath. Podrobnosti o tejto skupine boli už skôr opísané, ale analýzy uvedené v tomto rukopise sú pôvodné a neboli doteraz publikované. 4, 8, 9 Stručne, účastníci boli vyškolení v Brigham Clinical Research Centers and Women's Hospital v Bostone, Massachusetts, USA, na University of Utah Medical Center v Salt Lake City, UT, USA, na Vanderbilt University v Nashville, Tennessee, USA. Broussaisova nemocnica v Paríži vo Francúzsku a univerzita La Sapienza v Ríme v Taliansku. Inštitucionálna kontrolná komisia na každom pracovisku schválila protokol o štúdii a pred registráciou bol získaný súhlas všetkých účastníkov štúdie.

Genotypizácia SGK1

Jednonukleotidové polymorfizmy boli vybrané z populácií CEU aj YRI pomocou HapMap (Fáza II, november 2008), aby sa maximalizovali dostupné variácie pomocou chromozómových súradníc chr6: 134 532 082 až 134 537 695 vrátane 5 kb ohraničujúcich oblastí. Štrnásť označených SNP bolo vybraných, keď bol požadovaný r> 0,8. Genotypizácia týchto 14 SNP sa uskutočňovala v populáciách štúdie HyperPath pomocou platformy Illumina Bead Station GoldenGate (Illumina Inc, San Diego, CA, USA). Všetky SNP mali mieru dokončenia genotypizácie> 95% (tabuľka 1).

Štatistická analýza

Výsledky

Genotyp SGK1 je spojený so zvýšeným krvným tlakom u účastníkov hypertenznej štúdie zameranej na stravu s vysokým obsahom solí

indukovateľný

Systolický krvný tlak pri diéte s vysokým obsahom solí sa u účastníkov hypertenznej štúdie líši v závislosti od genotypu SGK1. Žiadny rozdiel v krvnom tlaku podľa genotypu pri diéte s nízkym obsahom solí (P = 0,890, P = 0,512). 1, 1 predstavuje hlavné alelové homozygoty. 2, 2 predstavujú slabé alelové homozygoty. Chybové pruhy predstavujú sem

Aktivita genotypu SGK1 a systému renín-angiotenzín-aldosterón

V súlade s odpoveďou BP na príjem solí bol genotyp SGK1 na 2758151 a 9402571 spájaný s reakciou systému RAA na príjem solí. Pri diéte s nízkym obsahom solí bola PRA signifikantne nižšia u účastníkov, ktorí boli homozygotní pre hlavnú alelu v porovnaní s tými, ktorí dostávali menšie alely (2). Tento genotypový rozdiel sa pozoroval pri diéte s vysokým obsahom solí (PRA: ng ml -1 h -1 (95% CI); rs2758151: hlavná alelhomozygotná 0,42 ng ml -1 h -1 (0,28; 0,63); menší nosič alely nebol pozorovaný 0,50 ng ml -1 h -1 (0,33; 0,75); homozygoti malej alely 0,50 ng ml -1 h -1 (0, 29, 0,84), P = 0,125; rs9402571: 0,42 ng ml -1 h -1 (0,30; 0,58); 0,45 ng ml -1 h -1 (0,32; 0,65); 0,61 ng ml-1 h-1 (0, 28, 1, 33), P = 0,264). Nezistili sme žiadny vplyv poradia stravovacej intervencie na PRA (P = 0,65). Nepozorovala sa žiadna významná súvislosť medzi genotypom SGK1 a hladinami aldosterónu s vysokým alebo nízkym príjmom solí (údaje nie sú uvedené).

indukovateľný

Aktivita renínu v plazme pri diéte s nízkym obsahom solí sa u účastníkov hypertenznej štúdie líši podľa genotypu SGK1. 1, 1 predstavuje hlavné alelové homozygoty. 2, 2 predstavujú slabé alelové homozygoty.

Prieskumná analýza

Genotyp SGK1 a prietok plazmy obličkami

Naše primárne výsledky naznačujú, že genotyp SGK1 predpovedá reakciu systémov BP a RAA na zmeny v soli v potrave. Hlásili sme zmenenú citlivosť ciev na soľ pri ľudskej hypertenzii. 18, 19 Skúmali sme, či je stav genotypu spojený so zmenou v reakcii na obnovenie príjmu solí v strave. Prietok obličkovej plazmy, meraný metódou klírens para-aminohippurátu, sa v tejto analýze významne zvýšil z nízkeho na vysoký príjem soli (477,5 ± 99,0 ml −1 min −1 na 1,73 m 2 v porovnaní s 504, 3 ± 101,7 ml -1 min -1 na 1,73 m 2) 2, P = 22 možno predpokladať vzťah medzi aldosterónom a genotypom SGK1. Napriek rozdielom v PRA podľa genotypu sme však nepozorovali žiadnu významnú asociáciu v hladinách aldosterónu. Môže to byť spôsobené obmedzeniami v citlivosti testu alebo čiastočným oddelením normálneho fyziologického vzťahu medzi sekréciou renínu a aldosterónu.

Čo by mohlo vysvetliť súvislosť medzi citlivosťou na soľ a stavom genotypu SGK1? My a ďalší sme uviedli, že renovaskulárna funkcia závisí od príjmu soli v strave, pričom vysoký príjem soli vedie k zvýšenému prietoku plazmou obličkami. 23 Stratu tohto vzťahu možno pozorovať aj u foriem vysokého krvného tlaku citlivých na soľ. 13 Preto sme skúmali, či reakcia toku obličkovej plazmy na príjem soli v strave súvisí s genotypom SGK1, a nezistili sme žiadny rozdiel. To by naznačovalo, že aj napriek zvýšeniu krvného tlaku v najdôležitejších nosičoch alel, renálna vaskulatúra nevykazuje žiadny zvýšený prietok krvi - podobne ako to bolo všeobecne opísané pri hypertenzii citlivej na soľ.

Ďalšie možné mechanické vysvetlenie asociácie genotypu SGK1 s citlivosťou krvi na tlak je možné nájsť pri skúmaní sodíkovej tubulárnej štruktúry na zvieracích modeloch. U myši s vyradeným SGK1 sa vyvinie hypotenzia pri diéte s nízkym obsahom sodíka, pretože nie je možné regulovať aktivitu ENK v závislosti od SGK1 v obličkových tubuloch a zvyšuje sa absorpcia sodíka. Aj keď sme nenašli ľudský analóg pre myš SGK1-KO, naše výsledky naznačujú, že zvýšenie krvného tlaku v prípade stravy s vysokým obsahom solí v hlavných alelách SGK1 by mohlo znamenať zvýšenú aktivitu SGK1. Zvýšenie aktivity SGK1 by mohlo zase zvýšiť aktivitu ENaC a absorpciu sodíka a prispieť k zvýšeniu krvného tlaku.

Takmer polovica pacientov s vysokým krvným tlakom má určitú citlivosť na krvný tlak. Ďalej je citlivosť na soľ spojená s hypertenziou a normálnym krvným tlakom nezávisle od kardiovaskulárnych príhod. 25, 26 V našej skupine sme boli schopní preukázať súvislosť medzi soľnou senzitivitou krvného tlaku a genotypom u hypertonikov. To je v súlade s genetickou predispozíciou na citlivosť na soľ. V skutočnosti sme zistili, že stav genotypu bol spojený so zvýšenou pravdepodobnosťou dvoch dobre popísaných dedičných skupín citlivých na soľ v hypertenznej populácii. pacienti s nízkym obsahom renínu alebo pacienti s nemodulačným vysokým krvným tlakom. 14, 27, 28 V týchto prevažne dedičných podskupinách sa pozorovali ďalšie genetické asociácie, vrátane tých, ktoré súvisia so zmenenou sodíkovou alebo objemovou homeostázou. 29, 30, 31 Naše údaje teda ukazujú dôležitosť SGK1 ako kandidátskeho génu pri identifikácii podskupín, ktoré by mohli mať úžitok z terapií zameraných na mediátory homeostázy sodík/objem.

V súhrne sme zistili, že polymorfizmy v géne SGK1 súvisia s reakciou krvného tlaku na príjem solí a aktivitou systému RAA u hypertonikov. To môže poskytnúť informácie o mechanizmoch hypertenzie citlivej na soľ a o faktoroch, ktoré predisponujú k vysokému krvnému tlaku v populácii. Na objasnenie tejto úlohy a na stanovenie toho, či stav genotypu SGK1 dokáže identifikovať jedincov, ktorí sú pozitívni na určité nefarmakologické (obmedzenie soľou) a farmakologické prístupy k liečbe hypertenzie, sú potrebné ďalšie štúdie.