Portálna hypertenzia

Farmakologické terapeutické prístupy

Lukas Moleda, Regensburg a Reiner Wiest, Bern

Zníženie portálnej hypertenzie je tiež rozhodujúcim faktorom pri zlepšovaní prognózy pacientov s cirhózou pečene a jej komplikáciami. Preto môže každý farmakologicko-terapeutický prístup k znižovaniu portálneho tlaku pomôcť predchádzať komplikáciám portálnej hypertenzie a znížiť tak úmrtnosť.

Lieky na zníženie prietoku krvi v splanchnických oblastiach

Patologická arteriálna vazodilatácia v splanchnickom nervovom obehu je sprostredkovaná zníženou vaskulárnou reaktivitou na endogénne vazokonstrikčné látky, zvýšenou produkciou endotelu lokálnych (napr. Oxid dusnatý, NO) a cirkulujúcich hormonálnych vazodilatátorov (napr. Glukagón), ako aj znížením myogénnej kontraktility splanchnickej artérie [6] (Obr).

Obr. 1. Patofyziológia splanchnickej vazodilatácie pri cirhóze pečene/portálnej hypertenzii CGRP: peptidy súvisiace s génom kalcitonínu; NO: oxid dusnatý; SP: látka P

Neselektívne beta blokátory (NSBB) - propranolol, nadolol, timolol

Jedným z prvých princípov používaných na zníženie portálneho tlaku je neselektívna blokáda beta-receptorov. Toto znižuje tlak na portálnu žilu znížením prítoku do portálnej žily

Blokovanie srdcových beta1 receptorov a následné zníženie srdcového výdaja
Splanchnická vazokonstrikcia prostredníctvom inhibície vazodilatačných beta2 receptorov a tým dominantný alfa-adrenergný účinok endogénnych katecholamínov

Je to kombinácia oboch účinkov, ktorá je zodpovedná za to, že NSBB sú jednoznačne lepšie ako čistá kardioselektívna blokáda beta1, pokiaľ ide o znižovanie portálneho tlaku.

V štúdii Hillona a kolegov z roku 1982 propranolol vykázal o 50% väčšie zníženie LVDG v porovnaní s kardioselektívnym betablokátorom atenololom so zhodným poklesom srdcového výdaja (CO) v oboch skupinách. Toto porovnanie jasne demonštruje význam splanchnického beta2 účinku z hľadiska portálneho hypotenzného účinku [36]. Používanie kardioselektívnych beta blokátorov pri portálnej hypertenzii je preto zastarané.

účinok

Ďalej by sa mohlo preukázať, že terapia propranololom sprostredkováva 30% zníženie prietoku krvi v obtokových okruhoch systému V. azygos. Zdá sa, že ide o vnútorný účinok beta blokátora, a nie o reakciu sprostredkovanú alfa-adrenergnými látkami [18]. Po intravenóznom podaní 10 mg propranololu sa tiež pozorovalo približne 13% zníženie prietoku krvi pečeňovými artériami [19]. V štúdiách sa priamo overovalo zníženie napätia varikulárnych ciev a tlaku v varikách sprostredkované znížením rýchlosti prúdenia v splanchnickej oblasti [20]. Merania portálneho prietoku krvi pomocou dopplerovskej sonografie preukázali 20 až 40% zníženie rýchlosti portálneho prietoku bez zmien priemeru cievy po perorálnom podaní propranololu [21]. Nakoniec, priaznivý účinok NSBB na prietok krvi v žalúdku by sa mohol preukázať tak pri pokusoch na zvieratách, ako aj u pacientov s hypertenziou hypertenzie. Zvýšený prietok krvi slizničným tkanivom v súvislosti s portálnou hypertenziou sa mohol významne znížiť po dlhodobej liečbe propranololom [23, 24].

efektívnosť

Užitočnosť UCB pri prevencii krvácania a pri opätovnom krvácaní bola preukázaná vo veľkom počte perspektívnych klinických štúdií za posledných 25 rokov. Metaanalýzy týkajúce sa tohto [11–14] ukázali, že výsledky boli vo veľkej miere homogénne, čo sa týka profylaxie primárneho aj rekurentného krvácania. Podľa toho je možné dosiahnuť zníženie portálneho tlaku o ≥ 20% pôvodnej hodnoty alebo na ≤ 12 mmHg u 30% až 40% pacientov dlhodobo liečených UCB [15].

Odozva

Hemodynamická odpoveď na NSBB je však heterogénna. Počet neodpovedajúcich sa pohybuje medzi 30% a 60%. Preto by bolo žiaduce vedieť predvídať reakciu na NSBB. To by sa dalo dosiahnuť jediným i.v. hodnotné môže byť podanie aplikovaného propranololu (0,15 mg/kg), spúšťateľné zníženie LVDG [4]. To si však vyžaduje ďalšie prospektívne klinické štúdie. Účinnosť terapie UCBB pri portálnej hypertenzii je ovplyvnená dávkou UCBD a rozsahom portosystémových kolaterálov. Naproti tomu sa zdá, že Childovo štádium, afinita, hustota a/alebo nukleotidové polymorfizmy receptora beta2 nehrá pre klinickú odpoveď zásadnú úlohu [10, 15, 27, 108].

terapia

Propranolol sa zvyčajne podáva perorálne dvakrát denne a postupne sa zvyšuje na maximálnu tolerovanú dávku. Cieľom je znížiť pokojový srdcový rytmus o približne 20 až 25%, ale to nekorelovalo so znížením portálneho tlaku.

Pre dostatočné zníženie LVDG sa musí často dosiahnuť dostatočne vysoká dávka propranololu. Srdcový účinok neselektívneho beta blokátora sa na druhej strane prejavuje znížením srdcovej frekvencie a srdcového výdaja aj pri nízkych dávkach.

Toto obmedzenie srdcovej rezervnej kapacity sprostredkované UCB je pravdepodobne tiež dôvodom hláseného zvýšeného spustenia postparacentézneho syndrómu v prítomnosti UCBB u pacientov s ascitom rezistentným na terapiu [5]. Je známe, že veľkoobjemová paracentéza vedie k kompenzačnému zvýšeniu srdcovej frekvencie a srdcového výdaja, zatiaľ čo arteriálny krvný tlak zostáva konštantný. NSBB na druhej strane zabraňujú reflexnému zvýšeniu srdcovej frekvencie a spájajú sa s významným poklesom arteriálneho krvného tlaku po paracentéze. Rovnaký mechanizmus nesie zodpovednosť za podstatný faktor významne horšej prognózy pozorovanej u pacientov s terapiou refraktérnym ascitom, ktorí boli liečení UCBB [5, 109].

Terapia a účinnosť. Terapeuticky, pokiaľ sa používa v súvislosti s krvácaním z varixov, terlipresín sa výhodne podáva intravenózne (napr. 2 mg/4 hodiny). Liečba pokračuje, kým sa nedosiahne obdobie 24 až 48 hodín bez krvácania. Liečba potom môže pokračovať vo forme zníženej dávky (napr. 1 mg/4 hodiny), celkovo päť dní. Tu intravenózne podanie 2 mg terlipresínu znižuje LVDG asi o 15 ± 9% [42, 94]. V raných štúdiách, v ktorých sa terlipresín porovnával s placebovými prípravkami na akútne krvácanie z varixov, sa potvrdilo významné zníženie úmrtnosti [43, 44].

Účinok. Účinok somatostatínu môže spôsobiť niekoľko mechanizmov. Somatostatín inhibuje účinok gastrointestinálnych vazodilatancií, ako je glukagón, a potencuje účinok vazokonstriktorov závislých od proteínkinázy-C, čo vedie k zníženiu splanchnického prietoku krvi [54].

Bezpečnosť. Pri použití somatostatínu nie sú takmer žiadne závažné NÚ. Naopak, mierne príznaky, ako je nevoľnosť, vracanie (25%) alebo hyperglykémia (4%), sú bežnejšie. Pacienti navyše zriedka hlásia kŕče v bruchu, hnačky a tachy- alebo bradykardické arytmie [55].

Efektívnosť. Štyri placebom kontrolované dvojito zaslepené štúdie v liečbe akútneho krvácania z varixov priniesli rôzne výsledky. Iba dve z týchto štúdií preukázali jasný prínos pre liečbu somatostatínom [50, 53]. Tieto výsledky nebolo možné potvrdiť u ostatných [51, 52]. Tri randomizované kontrolované štúdie porovnávali účinky somatostatínu a terlipresínu. Tieto dva lieky sa významne nelíšili, pokiaľ ide o kontrolu krvácania, skoré opakovanie krvácania, potrebu krvných produktov, mortalitu a nežiaduce reakcie [126–128].

Oktreotid

Potreba kontinuálnej terapeutickej infúzie somatostatínu pripravila cestu pre výrobu dlhšie pôsobiacich somatostatínových analógov. Vyrobilo sa ich niekoľko stoviek, ale na portálnu hypertenziu sa terapeuticky používa iba cyklický oktapeptid oktreotid.

Oktreotid inhibuje uvoľňovanie glukagónu a inzulínu a je 1,3-krát účinnejší ako somatostatín. Na rozdiel od liečby somatostatínom sa hypersekrečné rebound fenomény nevyskytujú.

Oktreotid sa tiež líši od somatostatínu svojou väzobnou afinitou k jednotlivým somatostatínovým receptorom.

Terapia. Presné dávkovanie pri liečbe akútneho krvácania z varixov nebolo doteraz stanovené. Spravidla sa zvyčajne podáva bolus 50 ug, po ktorom nasleduje kontinuálna infúzia 25 až 50 ug/hodinu.

Bezpečnosť. Profil ADR v kontexte liečby oktreotidom je podobný ako pre somatostatín. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie patrí nevoľnosť, brušné kŕče, malabsorpcia tuku a plynatosť. Vyskytujú sa okamžite po začiatku liečby a závisia od dávky podaného lieku. Po ukončení liečby nežiaduce príznaky zvyčajne ustúpia spontánne do 10 až 14 dní [56].

Terapia. Monoterapia akútneho varixového krvácania s použitím oktreotidu sa považuje za kontroverznú. V porovnaní s placebom nebolo možné v jedinej doteraz vykonanej štúdii zdokumentovať žiadny priaznivý účinok látky na kontrolu krvácania. Oktreotid ako bolus je schopný dosiahnuť rýchle a významné zníženie portálneho tlaku, ale nie je schopný udržať tento účinok v prípade kumulatívneho podávania. Opakované podanie bolusu vedie k tachyfylaxii a strate účinnosti [57]. Terapeutické odporúčanie je založené na štúdii o použití analógu somatostatínu vapreotidu pri akútnom varixovom krvácaní, pri ktorej sa preukázalo, že kombinácia vapreotidu a endoskopickej liečby je z hľadiska kontroly krvácania lepšia ako samotná endoskopická liečba [58]. Je však potrebné poznamenať, že nedávno randomizovaná štúdia účinnosti dlhodobého užívania depotného prípravku oktreotidu (Sandostatin® LAR®) nemohla preukázať žiadny vplyv na LVVD [100]. Podľa nášho názoru preto nie je použitie oktreotidu na farmakologické zníženie portálneho tlaku dôležité, minimálne ako monoterapia.

Na liečbu HRS bol oktreotid testovaný v kombinácii s albumínom a midodrínom, agonistom alfa-adrenoreceptorov. Po 14 až 20 dňoch liečby došlo k významnému zlepšeniu funkcie obličiek [59, 107]. Aj keď neexistujú priame porovnávacie štúdie s terlipresínom, účinnosť a miera terapeutickej odpovede pri použití oktreotidu v HRS možno označiť za komparatívne suboptimálne.

Zhrnutie

Neselektívne beta blokátory sú farmakologickým liekom prvej voľby na trvalé zníženie portálneho tlaku s cieľom primárnej a sekundárnej profylaxie proti krvácaniu z varixov a mali by sa podávať v klinicky maximálne tolerovanej dávke bez ohľadu na prípravok, aby sa optimalizoval terapeutický účinok. V kontexte akútneho krvácania z varixov alebo hepatorenálneho syndrómu (typ I) s potrebou ústavnej liečby sa podľa nášho názoru terlipresín vyznačuje lepšími údajmi, pravdepodobne dlhodobejšou účinnosťou a účinnosťou v porovnaní s derivátmi somatostatínu, a preto by sa mali používať (pozri tiež Tab. 1 a Tab. 2).

Tabuľka 1. Účinok skúmaných, klinicky relevantných liekov na gradient tlaku v žilách (LVDG)