Pre mitochondriálne choroby svitá na terapeutický vek

Mitochondriálna patogenéza je prítomná v mnohých primárne neurodegeneratívnych ochoreniach. Doteraz zvyčajne existovala iba symptomatická liečba a žiadna liečba. Ale ako povedal profesor Dr. Cornelia Kornblum zdôraznila, zmena paradigmy sa blíži.

Vyvíjajú sa prvé koncepty terapie
Vyhľadajte biomarkery a náhradné parametre
Nábor do štúdie fázy 3 s elamipretidom sa začal

Mitochondriálne choroby majú prevalenciu 1: 4300 iba u dospelých. Mitochondriálna patogenéza je prítomná v mnohých primárne neurodegeneratívnych ochoreniach. Doteraz zvyčajne existovala iba symptomatická liečba (napr. Antikonvulzíva, ketogénna diéta atď.) A žiadna liečba. Ale ako Prof. DR. Cornelia Kornblum, Bonn, zdôrazňuje sa, zmena paradigmy je na spadnutie: Prvé koncepty terapie sú vo vývoji alebo v klinickej aplikácii. Hľadajú sa tiež vhodné biomarkery a náhradné parametre.

Pri mitochondriálnych ochoreniach vedú poruchy v mitochondriách k zlyhaniu metabolizmu bunkovej energie. Poruchy dýchacieho reťazca patria medzi klasické skúmané mitochondriálne ochorenia. Primárne poruchy dýchacieho reťazca ovplyvňujú buď štrukturálne podjednotky samotného dýchacieho reťazca, alebo nadradené faktory. Spôsobujú primárny nedostatok bunkovej energie (nedostatok ATP) a v mnohých prípadoch vedú k progresívnym neurodegeneratívnym ochoreniam. Poruchy dýchacieho reťazca sú klinicky extrémne heterogénne. Najčastejšie sú postihnuté orgány s vysokou premenou energie, to znamená CNS, kostrové svalstvo a srdce.

Špecifické koncepty terapie mitochondriálnych chorôb

Zlepšenie funkcie dýchacieho reťazca a prenos elektrónov
(Koenzým Q10, Idebenon, Riboflavín, DCA, Tiamín atď.)
Pufrovanie energie (kreatín)
Antioxidanty (vitamín C, vitamín E, kyselina alfa-lipoová, EPI-743, KH176 atď.) - Fáza 2
Aminokyseliny na zvýšenie syntézy NO (arginín, citrulín)
Ochrana proti kardiolipínu (elamipretid) - 3. fáza
Zvýšenie mitochondriálnej biogenézy (bezafibrát, epikatechín atď.)
1. a 2. fáza nukleárnej liečby (bypass)
Transplantácia pečene
Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek - 1. fáza
Génová terapia - fáza 3

Mitochondriálnu substitučnú liečbu (MRT alebo „dieťa s 3 rodičmi“) môžete preventívne použiť, ak chcete mať deti. Pri umelom oplodnení sú chybné mitochondrie z materského vajíčka nahradené neporušenými mitochondriami inej ženy.

Na príklade deficitu TK2 a mitochondriálnej neurogastrointestinálnej encefalomyopatie (MNGIE) Kornblum ukázal, ktoré terapeutické koncepty sa v súčasnosti testujú.

Terapeutické koncepty pre nedostatok TK2

Pre normálnu funkciu mtDNA je potrebný plne funkčný gén TK2. V prípade nedostatku TK2 však nedostatok vedie k myopatii, ktorá môže viesť k ťažkostiam s dýchaním, ochabnutiu viečok alebo ťažkostiam s žuvaním a prehĺtaním. V súčasnosti sa pripravujú alebo sa plánujú na liečbu nedostatku TK2 tieto štúdie:

IND dT + dC (terapia zosilnením substrátu) a/alebo dTMP - dCMP (molekulárna bypassová terapia) vrátane 19 detí starších ako 3 roky. (Mendoza, Argentína, M. Hirano).
NCT03701568:
Retrospektívna štúdia kombinácie pyrimidínových nukleových kyselín (t) ldes u pacientov s nedostatkom TK2; Vyhodnotenie údajov 35 liečených pacientov 11/2018 až 7/2019.
Liečba nedostatku TK2 deoxytymidínom a deoxycytidínom
(Terapia vystuženia podkladu)
NCT03639701, fáza 1/2, rozšírený prístup
Zvyšovanie dávky 130 mg/kg/deň x 14 dní, 260 mg/kg/deň a 400 mg/kg/deň, ako je tolerované, sa kompozície užívajú orálne a rozdelia sa do troch dávok denne. Zahrnutých je 20 pacientov, otvorená liečba dT + dC. Štúdia sa začala v máji 2017 a potrvá do apríla 1924. (Columbia University New York, M. Hirano).

Koncepty terapie mitochondriálnych neurogastrointestinálnych encefalomyopatií (MNGIE)

Príčinou autozomálne recesívneho dedičstva MNGIE je mutácia génu TYMP, ktorý kóduje tymidínfosforylázu. Nedostatočná funkcia enzýmu vedie k významnému zvýšeniu hladín tymidínu a deoxyuridínu v krvi a moči. To vedie k nestabilite mtDNA a akumulácii mutácií mtDNA v rôznych tkanivách. Dôsledkom sú klinické príznaky, ako sú poruchy gastrointestinálnej motility, periférna neuropatia, chronicky progresívna vonkajšia oftalmoplegia a leukoencefalopatia.

Symptomatická terapia spočíva v pretečení PEG a parenterálnej výžive.

Špecifické koncepty terapie (prístupom je zníženie koncentrácie tymidínu/deoxyuridínu v krvi/tkanivách) v klinickej aplikácii sú:

Peritoneálna dialýza, hemodialýza - iba dočasný biochemický účinok (sérum/moč) a žiadny klinický účinok
Transfúzia krvných doštičiek - iba dočasný účinok
Alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek

Fáza 1, monocentrická, n = 12, 03/15-06/22

Transplantácia pečene
Individuálna bunková enzýmová substitučná terapia
Liečba tymidínfosforylázou zapuzdrenou do erytrocytov
Program súcitného použitia (EE-TP, Dr. Bridget Bax, St. George´s University London)

Elamipretid pri primárnej mitochondriálnej myopatii zlepšuje schopnosť chôdze

Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 1/2 (Karaa et al. Neurology, 2018) s rôznymi dávkami elamipretidu skúmala účinky na schopnosť chôdze u pacientov s primárnou mitochondriálnou myopatiou. Uviaznutí pacienti by mali byť schopní prejsť menej ako kilometer po rovnej zemi a mať problémy s zdolávaním kopcov alebo schodov. Na absolvovanie šesťminútového testu chôdze však museli byť schopní chodiť 6 minút. Tri zvyšujúce sa dávky (0,01, 0,10 a 0,25 mg) elamipretidu na kg telesnej hmotnosti za hodinu sa skúmali intravenózne počas dvoch hodín v piatich po sebe nasledujúcich dňoch v troch skupinách.

Pacienti, ktorí dostali najvyššiu dávku, mohli piaty deň kráčať o 64,5 milióna ďalej ako pacienti v skupine s placebom (20,4 milióna). Dva dni po ukončení štúdie však nebol žiadny významný rozdiel medzi skupinami s verom a placebom. Všetky ostatné skúmané parametre sa významne nelíšili. Neboli pozorované závažné vedľajšie účinky.

Začala sa štúdia fázy 3 pre elamipretid (40 mg subkutánne oproti placebu počas 24 týždňov, otvorené predĺženie počas 144 týždňov). Zahŕňalo 202 pacientov v 30 študijných centrách v Európe a Severnej Amerike. Štúdia potrvá do januára 2019 a nábor je možný v Bonne a Mníchove od konca októbra 2018.

Kornblum vidí úsvit „terapeutického veku“ pre mitochondriálne ochorenia vďaka mnohým terapeutickým prístupom. Zdôraznila, že partnerstvá medzi vedou a priemyslom sú nevyhnutné. Nábor vhodných pacientov je kľúčom k štúdiu zriedkavých chorôb. Nedostatok údajov a kolísajúca progresia ochorenia sťažujú koncové body plánovacej štúdie. Na dosiahnutie štatistickej významnosti potrebujete veľké skupiny alebo silné terapeutické účinky.

Poverenia:
Neurowoche 2018. 91. kongres Nemeckej spoločnosti pre neurológiu
44. výročné zasadnutie Spoločnosti pre detskú neurológiu
68. výročné zasadnutie Nemeckej spoločnosti pre neuropatológiu a neuroanatómiu, 30. Október až 3. november 2018