Prezentácia; Združenie Prader-Willi v Bukurešti
Čo je Prader-Williho syndróm?
Prader-Williho syndróm (PWS) je genetická porucha, ktorá sa vyskytuje asi u každého z 15 000 pôrodov. PWS postihuje mužov a ženy rovnako často a ovplyvňuje všetky rasy a etnické skupiny. PWS je uznávaný ako najbežnejšia genetická príčina život ohrozujúcej obezity.
Prvýkrát syndróm popísali švajčiarski lekári Andrea Prader, Alexis Labhart a Heinrich Willi v roku 1956 na základe klinických znakov deviatich detí, ktoré vyšetrili. Medzi spoločné charakteristiky definované v pôvodnej správe patrili malé ruky a nohy, abnormálny rast a zloženie tela (nízky rast, veľmi nízka telesná hmotnosť a obezita s ranným nástupom), hypotónia (slabé svaly) pri narodení, trvalý hlad, extrémna obezita a intelektuálna retardácia.
PWS pochádza z abnormality na chromozóme 15 a konečná diagnóza je teraz založená na genetickom testovaní.
Aké sú príznaky Prader-Williho syndrómu?
Príznaky Prader-Williho syndrómu sú pravdepodobne dôsledkom dysfunkcie časti mozgu zvanej hypotalamus. Hypotalamus je malý endokrinný orgán v spodnej časti mozgu, ktorý hrá rozhodujúcu úlohu pri mnohých telesných funkciách, vrátane regulácie hladu a sýtosti, telesnej teploty, bolesti, regulácie spánku a tekutín, emócií a plodnosti. Aj keď sa predpokladá, že hypotalamická dysfunkcia vedie k symptómom PWS, nie je jasné, ako genetické abnormality spôsobujú hypotalamickú dysfunkciu.
Príznaky PWS sa časom menia u ľudí s PWS. Spravidla existujú dve fázy príznakov spojených s PWS:
Dojčatá s PWS sú hypotonické alebo „diskety“ s veľmi nízkym svalovým tonusom. Typický je slabý plač a slabý sací reflex. Deti s PWS zvyčajne nemôžu byť dojčené a často vyžadujú nasogastrickú sondu. Tieto deti môžu trpieť „neúspechom“, ak ťažkosti s kŕmením nie sú starostlivo sledované a liečené. S rastom týchto detí sa zlepšuje ich celková sila a svalový tonus. Motorový vývoj je ovplyvnený, ale zvyčajne je oneskorený. Malé deti zvyčajne vstupujú do obdobia, v ktorom môžu ľahko začať s priberaním, skôr ako začnú mať zvýšený záujem o jedlo.
Detstvo a nasledujúce obdobia
Nepravidelný apetít a mierny prírastok hmotnosti charakterizujú neskoršie fázy PWS. Tieto charakteristiky sa najčastejšie vyskytujú vo veku od 3 do 8 rokov, ale majú rôzny nástup a intenzitu. Ľudia s PWS nepoznajú bežné príznaky hladu a sýtosti. Spravidla nie sú schopní kontrolovať príjem potravy a budú jesť príliš veľa, ak nie sú dôsledne sledovaní. Zvýšený záujem o jedlo je veľmi častý. Okrem toho je rýchlosť metabolizmu u ľudí s PWS nižšia ako normálne. Táto kombinácia problémov, ktorá sa nelieči, vedie k chorobnej obezite a mnohým komplikáciám.
Okrem obezity môže s Prader-Williho syndrómom súvisieť aj množstvo ďalších príznakov. Jednotlivci majú zvyčajne kognitívne problémy s hodnotami inteligencie (IQ) od nízkej, normálnej až po strednú intelektuálnu poruchu. Tí, ktorí majú normálne IQ, majú zvyčajne problémy s učením. Medzi ďalšie problémy patrí nedostatok rastového hormónu/nízky vzrast, malé ruky a nohy, skolióza, poruchy spánku s nadmernou dennou ospalosťou, vysoký prah bolesti, hlasová apraxia/dyspraxia a neplodnosť. Medzi ťažkosti v správaní môžu patriť obsedantno-kompulzívne príznaky, zovretie kože a ťažkosti s ovládaním emócií. Dospelí s PWS majú zvýšené riziko duševných chorôb. PWS je spektrum a príznaky sa u jednotlivcov líšia v závažnosti.
Čo spôsobuje Prader-Williho syndróm?
PWS je spôsobený nedostatkom geneticky aktívneho materiálu v konkrétnej oblasti chromozómu 15 (15q11-q13). Ľudia zvyčajne dedia kópiu chromozómu 15 od svojej matky a otca. Gény v oblasti PWS sú normálne aktívne iba na chromozóme od otca. V PWS sa genetická chyba, ktorá spôsobuje neaktivitu chromozómu 15 od otca (otcovský chromozóm 15), môže vyskytnúť jedným z troch spôsobov:
Najčastejšie v tejto kritickej oblasti chýba alebo je vymazaná časť chromozómu 15, ktorá bola zdedená po otcovi osoby. Táto malá delécia sa vyskytuje asi v 70% prípadov a zvyčajne ju nie je možné zistiť pomocou rutinných genetických testov, ako je napríklad odber plodovej vody.
Ďalších približne 30% prípadov sa vyskytuje, keď osoba zdedí dva chromozómy 15 po matke a žiadny po otcovi. Tento scenár sa nazýva uniparental dysomy (UPD).
Napokon vo veľmi malom percente prípadov (1 - 3%) je malá genetická mutácia v oblasti Prader-Willi spôsobená nečinnosťou otcovského chromozómu 15 (aj keď je prítomný).
Ako tieto genetické chyby generujú príznaky pozorované pri Prader-Williho syndróme?
Oblasť PWS chromozómu 15 je jednou z najkomplexnejších oblastí ľudského genómu. Aj keď sa dosiahol značný pokrok v porozumení a charakterizácii genetických zmien spojených s PWS, nie je známy presný mechanizmus, ktorým nedostatok funkčného genetického materiálu v tejto oblasti vedie k symptómom spojeným s PWS. Vedci aktívne skúmajú normálnu úlohu genetických sekvencií v oblasti PWS a to, ako ich strata ovplyvňuje hypotalamus a ďalšie systémy v tele.
Existujú rozdiely v závažnosti PWS na základe genetického podtypu?
Môžu sa vyskytnúť jemné rozdiely v charakteristikách PWS založených na genetickom podtype: napríklad osoby s utieraním môžu mať svetlú pokožku v porovnaní s ostatnými členmi rodiny a môžu byť náchylnejšie na záchvaty; pacienti s UPD PWS môžu mať v dospelosti vyššie riziko duševných chorôb. Celkovo však medzi rôznymi genetickými podtypmi existuje značné prekrývanie. Tisíce génov mimo oblasti PWS, ktoré vykazujú normálne variácie medzi jednotlivcami, môžu tiež významne prispieť k variabilite symptómov PWS u osôb s touto poruchou.
Ako sa diagnostikuje PWS?
PWS je diagnostikovaný krvným testom, ktorý zisťuje genetické abnormality špecifické pre PWS - nazývané „metylačná analýza“; test FISH (in situ fluorescenčná hybridizácia) identifikuje PWS deléciou, ale nediagnostikuje iné formy PWS. Metylačný test identifikuje všetky typy PWS a je preferovaným diagnostickým testom. Ak sa najskôr vykoná metylačný test, môžu byť potrebné ďalšie testy, aby sa zistilo, či je PWS spôsobený otcovskou deléciou, UPD alebo tlačovou mutáciou. V prípade podozrenia na mutáciu tlače možno krv odobrať aj rodičom.
Prader-Williho syndróm je dedičný?
Delécia a UPD sú náhodné a vo všeobecnosti nesúvisia so zvýšeným rizikom recidívy v nasledujúcich tehotenstvách. V prípade potlačenia sa môže v rodine opakovať Prader-Williho syndróm. Rodiny ohrozené PWS by mali hovoriť s genetickým poradcom.
Existuje liečba Prader-Williho syndrómu?
V súčasnosti neexistuje žiadna liečba Prader-Williho syndrómu a väčšina doterajších výskumov sa zameriava na liečbu konkrétnych symptómov. U mnohých jedincov s poruchou by eliminácia niektorých najťažších aspektov syndrómu, ako je nenásytná chuť do jedla a obezita, významne zlepšila kvalitu života a schopnosť samostatného života.
Poznámka: táto prezentácia je prekladom výňatku z webovej stránky Nadácie pre výskum Prader-Willi, ktorý je uvedený tu