Príčiny zlyhania dozrievania vo Wilmsových nádoroch dešifrovaných - Scimondo
Vedci teraz identifikovali množstvo doteraz neznámych genetických príčin nádorov detských obličiek. Nedostatok mikroRNA okrem iného spomaľuje dozrievanie obličkových progenitorových buniek.
Wilmsove nádory, tiež známe ako nefroblastómy, patria medzi najbežnejšie solídne nádory v detstve. Zvyčajne sa objavujú pred šiestym rokom života a počítajú sa medzi takzvané embryonálne nádory. Jedná sa o nádory, ktoré vznikajú počas vývoja orgánov v dôsledku nesprávnej diferenciácie tkanív. Wilmsove nádory sa vyvíjajú z progenitorových buniek v obličkách embrya, ktoré zjavne nedospeli správne. V nádore sa preto často nachádzajú rôzne tkanivové štruktúry. Preto bol pomenovaný podľa svojho menovca Maxa Wilmsa v roku 1899 ako „zmiešané nádory obličiek“.
Pri hľadaní molekulárnych príčin Wilmsových nádorov, najmä ich vysoko rizikových variantov, teraz medzinárodný tím výskumníkov našiel to, čo hľadajú. Výskumné práce zahŕňali tím Manfreda Gesslera z Biozentra univerzity vo Würzburgu a pracovné skupiny Marcela Koola a Stefana Pfistera z Nemeckého centra pre výskum rakoviny v Heidelbergu.
Spomalenie tvorby mikroRNA zabraňuje diferenciácii
"Doteraz bolo známe, že tri gény sú možnými spúšťačmi Wilmsových nádorov." Teraz sa nám podarilo identifikovať celý rad ďalších príčin, “vysvetľuje Manfred Gessler. Na jednej strane sú to gény DROSHA a DGCR8. Ak sú chybné, molekulárny aparát zodpovedný za tvorbu takzvaných mikroRNA je čiastočne inaktivovaný. MicroRNA zase môžu regulovať funkciu veľkého počtu molekúl mediátorovej RNA a tým úplne preprogramovať bunky.
„Z embryonálnych kmeňových buniek už vieme, že bez mikroRNA nie sú schopné transformovať sa do buniek rôznych tkanív,“ hovorí Gessler. Zdá sa, že to je presne prípad Wilmsových nádorov: Vznikajú preto, lebo jednotlivé progenitorové bunky v obličkách zlyhajú v úplnom dozretí. Namiesto toho zostávajú v embryonálnom stave, v ktorom sa musia rýchlo rozdeliť, aby oblička mohla rásť.
Ovplyvnené sú dva transkripčné faktory
Vedci našli okrem mikroRNA aj chyby v dvoch transkripčných faktoroch. Proteíny nazývané SIX1 a SIX2 riadia aktivitu ďalších génov. O zvieracích modeloch sa už vedelo, že sú nevyhnutné pre tvorbu obličiek. Okrem toho sú tieto dva transkripčné faktory obzvlášť aktívne vo Wilmsových nádoroch. „Naše výsledky teraz prvýkrát ukazujú, že dva gény pre tieto transkripčné faktory vo Wilmsových nádoroch sú zmenené mutáciami a že aj v tomto prípade bunky zostávajú v režime embryonálneho rastu,“ vysvetľuje Gessler.
Známe nádorové gény zvyšujú nádej na liečbu
Avšak nádorové gény, o ktorých je známe, že spúšťajú iné typy rakoviny, môžu tiež viesť k Wilmsovým nádorom. Vedci dokázali, že určitý gén, ktorý sa podieľa na vývoji neuroblastómov, sa aktivuje aj vo Wilmsových nádoroch. „To dáva dôvod dúfať, že terapie, ktoré sú úspešné pri liečbe neuroblastómu, môžu byť účinné aj proti Wilmsovým nádorom,“ hovorí Gessler.
Dobre známy tumor supresorový gén
Ďalej niektoré z Wilmsových nádorov vykazovali inaktiváciu známeho tumor-supresorového génu TP53. Mutácia v tomto géne môže viesť k dramatickým zmenám v genóme, ktoré môžu viesť k rozbitiu chromozómu a strate alebo zvýšeniu fragmentov chromozómu. Prognóza nádorov s takými genetickými zmenami je obzvlášť nepriaznivá.
Je možná individuálna terapia
Nové objavy môžu pomôcť zlepšiť liečbu. V súčasnosti asi 90 percent chorých detí prežije, ak dostanú kombináciu chemoterapie, chirurgického zákroku a potom ďalšiu chemoterapiu. Podstatným faktorom úspechu terapie je včas rozpoznať pacientov s takzvanými vysokorizikovými nádormi a podľa toho s nimi zaobchádzať intenzívnejšie ako s pacientmi s nízkym rizikom relapsu. Týmto spôsobom by malo byť možné v budúcnosti udržať stres a následné škody na deťoch čo najnižšie.
Tkanivové vyšetrenie, ktoré sa dnes bežne používa, a klinické nálezy k tomu poskytujú dôležité informácie, ktoré však zatiaľ nie sú dostatočné. „Objasnením molekulárnych príčin existuje nádej na zlepšenie klasifikácie nádorov a na možnosť použitia cielenejších terapií v kontexte personalizovanej medicíny,“ hovorí Manfred Gessler.
Zatiaľ však nie je známe pre všetky novoobjavené genetické zmeny, ako prispievajú k rozvoju nádoru. Ďalší výskum musí teraz identifikovať kandidátov, ktorí sú najvhodnejší na predpovedanie priebehu ochorenia. Bude teda chvíľu trvať, kým sa nové poznatky dajú implementovať do nových terapií šitých na mieru.
Nemecké centrum pre výskum rakoviny (DKFZ), 2. 10. 2015