Prognostický význam gastrointestinálnych symptómov a nálezov súvisiacich s
1 Inštitút pre rádiobiológiu Bundeswehru Úradujúci vedúci: PD Dr. med. Matthias Port Prognostický význam gastrointestinálnych symptómov a nálezov v súvislosti so syndrómom akútneho ožarovania Retrospektívna analýza údajov založená na databáze SEARCH Disertačná práca zameraná na získanie doktorského titulu v odbore lekárstvo Lekárskej fakulty Univerzity v Ulme, ktorú predniesol Mathias Niklaus Johannes Hoebbel Birkenfeld 2015
2 poverený dekan: prof. Dr. rer. nat. Thomas Wirth 1. reportér: Prof. Dr. med. Viktor Meineke 2. reportér: Prof. Dr. med. Deň PhD. Horst-Peter Becker:
4 Obsah Zoznam skratiek. III 1 Úvod História a ciele Syndróm akútneho žiarenia Účinky ionizujúceho žiarenia na gastrointestinálny trakt Triage METREPOL (Protokoly lekárskej liečby pre obete radiačných nehôd ako základ počítačového usmerňovacieho systému) Radiačné poškodenie gastrointestinálneho traktu v súvislosti s vývojom multiorgánového zlyhania Materiál a metodika Databázový systém VYHĽADÁVAŤ výber pacientov Kódovanie údajov Informácie o štatistike Výsledky Typ a rozdelenie príznakov Vzťah medzi výskytom jednotlivých symptómov a dobou prežitia Vplyv závažnosti jednotlivých symptómov na čas prežitia Dôsledok nástupu symptómov na dobu prežitia Vplyv počtu symptómov na dobu prežitia Vplyv počtu akútnych symptómov na zmeny v krvnom obraze Dôsledky orálnej mukozitídy Zhrnutie diskusie I.
5 6 Bibliografia Poďakovanie Životopis II
6 Zoznam skratiek Obr. Obrázok ASK Akútne ožarovanie Choroba C Kožný systém CHISQ Distribúcia chí-kvadrát Col Pct Percento stĺpca: Percento stĺpca, percentá súvisiace so súčtom stĺpca CRS Syndróm expozície chronickému žiareniu CTZ Chemoreceptory Spúšťacia zóna DF Stupne slobody Dia_gb Skupiny pacientov (g) vo vzťahu k začiatku (b) skupiny pacientov s hnačkou (Dia) Dia_gs (g) vo vzťahu k závažnosti skupín pacientov s hnačkou (Dia) Er_gb (g) vo vzťahu k začiatku (b) zvracania (b) skupín pacientov (Er) Er_gs) Vo vzťahu k závažnosti (závažnostiam) symptómu Zvracanie (Er) G Gastrointestinálny systém G1-4 Stupeň závažnosti 1-4 Gy Šedá H Hematopoetický systém LR Pomer pravdepodobnosti METREPOL Protokoly lekárskej liečby pre obete radiačných nehôd ako základ počítačového navádzacieho systému MODS Viac syndróm dysfunkcie orgánov MURAD Databáza radiačných nehôd Moskva-Ulm n Číslo III
7 N Neurovaskulárny systém p (pr) Pravdepodobnosť: Pravdepodobnosť, kľúčový údaj pre hodnotenie štatistických testov, hodnota významnosti Pravdepodobnosť (pravdepodobnosť) RC Kategória odpovede Riadok Pct Percento riadku: Percento riadku, percentá súvisiace s celkovým počtom riadkov VYHĽADÁVANIE Systém na hodnotenie a archiváciu radiačných nehôd na základe anamnéz Tab Tab Ue_gb Ue_gs Vs Tabuľka WHO CNS Skupiny pacientov (g) vo vzťahu k nástupu (b) nauzey symptómov (Ue) Skupiny pacientov (g) vo vzťahu k závažnosti (príznakom) nevoľnosti symptómov (Ue) verzus Svetová zdravotnícka organizácia Nervový systém IV
15 musia byť zdokumentované a prístupné všetkým zúčastneným inštitúciám. V tejto súvislosti je nevyhnutne potrebná medzinárodná spolupráca. To je jediný spôsob, ako zabezpečiť rýchlu diagnostiku a zahájenie vhodných liečebných stratégií [Meineke et al. 2003]. V dôsledku radiačnej nehody je vhodné pacientov kategorizovať ako pri iných závažných katastrofách. V prvej fáze triedenia, ktorá sa ešte nachádza na mieste nehody, by sa mali odfiltrovať pacienti, ktorí sú vážne zranení a vyžadujú si chirurgický zákrok alebo ošetrenie okamžitou intenzívnou starostlivosťou. V druhej fáze by mali byť pacienti, ktorí boli vystavení žiareniu, podrobne vyšetrení vo vhodných ústavoch. Tu je možné určiť ďalší postup ohľadom terapie. Táto fáza by sa preto mala uskutočniť čo najskôr po udalosti. Tiež by sa mali čo najskôr odobrať vzorky krvi [Fliedner et al. 2001]. 8.
18 Odoberte funkciu ďalších životne dôležitých orgánových systémov. S ohľadom na rozvoj zlyhania viacerých orgánov možno preto gastrointestinálnemu traktu pripísať kľúčovú úlohu [Monti et al. 2005]. 11
20, Medzinárodná počítačová databáza pre históriu prípadov vystavenia žiareniu. V tejto forme by sa mali zaznamenávať všetky možné klinické údaje o pacientoch [Fliedner et al. 1998]. Obrázok 1: Kroky vývoja databázového systému SEARCH (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík). Zdroj: Príručka k databáze, s. 3 [Fliedner et. al 1998] Okrem akútneho ochorenia sa teraz javilo ako rozumné skúmať, ako sa po ožiarení vyvinul zdravotný stav jednotlivých pacientov. Okrem akútnych dotazníkov bola vyvinutá aj epikríza. Táto následná databáza bola vyvinutá v roku 1992 v spolupráci s Vedeckým centrom radiačnej medicíny v Kyjeve pod názvom Dotazník pre klinické laboratórne a funkčné následné náhodné ožarovanie exponovaných osôb. V prvom rade bol osobitne spracovaný zdravotný stav obetí Černobyho od roku 1987 do súčasnosti. V tomto dotazníku bolo možné spätne zobraziť radiačnú nehodu a radiačnú záťaž. Tento trinásty
22 možno priradiť vlastné identifikačné číslo (číslo prípadu) k príslušnej nehode [Fliedner et al. 1998]. Obrázok 2: Vzťah medzi rôznymi úrovňami a komponentmi databázového systému. Zdroj: Príručka k databáze, s. 5 [Fliedner et al. 1998] Do januára 2003 boli do databázy zaregistrované informácie o 78 radiačných nehodách z 15 krajín. Pokiaľ ide o akútnu fázu, t. J. Prvých 100 dní po príslušných radiačných nehodách, informácie o 772 osobách nájdete v časti HĽADAŤ. U 214 pacientov boli vykonané záznamy o následných vyšetreniach po začiatku ožarovania po dobu až 17 rokov. Epicrises možno nájsť v databáze 229 ľudí. Pokiaľ ide o syndróm chronického žiarenia, možno nájsť zastúpenie 80 pacientov. Súhrn obsahu je uvedený na obrázku 3 [Fliedner et al. 1998]. 15
23 Obr. 3: Prehľad obsahu databázy SEARCH (systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík). Zdroj: Príručka k databáze, s. 6 [Fliedner et al. 1998] Čísla ukazujú, že databázu nemožno v žiadnom prípade považovať za úplnú, pretože v minulosti došlo k podstatne väčšiemu počtu radiačných nehôd a samozrejme nebolo možné získať dostatok klinických informácií od všetkých zranených osôb. Cieľom musí byť preto doplnenie SEARCH o ďalšie informácie o minulých a budúcich radiačných nehodách [Fliedner et al. 1998]. 2.2 Výber pacientov V tejto štúdii sa hodnotili iba pacienti, ktorí mali najmenej jeden radiačne indukovaný symptóm, ktorý bol priradený gastrointestinálnemu traktu v sekcii SEARCH a u ktorých bol v stupni priebehu symptómov nájdený aspoň jeden vstup. Celkom
Existujú záznamy o príznakoch v gastrointestinálnom trakte pre 24 pacientov. 118 z vyšetrovaných osôb pochádzalo z černobyľskej populácie pacientov v roku 1986, 51 pacientov bolo ožarovaných v roku 1954 na Marshallových ostrovoch. Zvyšní pacienti boli od roku 1945 dokumentovaní pri rôznych radiačných nehodách. Informácie o type príznakov, závažnosti a nástupu boli potom zhrnuté v tabuľke a štatisticky vyhodnotené podľa rôznych otázok. Tu však treba spomenúť, že informácie sú čiastočne a neúplne uložené v SEARCH, a preto nebolo vždy možné úplné vyhodnotenie. Prvých 100 dní po expozícii sa bralo do úvahy ako konečný bod v súvislosti so štúdiami času prežitia. Toto obdobie sa nazýva akútna fáza. Podľa SEARCH je to definované ako záznam zdravotných porúch počas prvých 100 dní po jednorazovom vystavení organizmu ionizujúcemu žiareniu. [Fliedner a kol. 1998]. 17
25 2.3 Kódovanie údajov Jednotlivé stupne závažnosti rôznych symptómov boli kódované v úrovniach od 1 do 5 podľa príručky SEARCH. Ich presný popis je uvedený v tabuľke 1. Tabuľka 1 Schéma škálovania pre rôzne stupne závažnosti gastrointestinálnych symptómov. Zdroj: Príručka k databáze, s.28 [Fliedner et al. 1998] Stupeň závažnosti Popis 1 Mierny (mierny) 2 Stredný (stredný) 3 Závažný (ťažký) 4 Veľmi ťažký (veľmi ťažký) 5 Smrteľný (smrteľný) Mukozitída je tiež rozdelená do 4 rôznych stupňov závažnosti. To zodpovedá klasifikácii Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). Tabuľka 2: Schéma škálovania rôznych stupňov závažnosti mukozitídy podľa WHO (Svetová zdravotnícka organizácia). Zdroj: Príručka k databáze (pôvodný text v angličtine), s.28 [Fliedner et al. 1998] Závažnosť Opis 1 desquamátová edematózna mukozitída: edém; perleťové sliznice jazyka, ďasien a buccae, so zubnými výtlačkami a s deskvamáciou epitelu vo forme bielych plakov, pripomínajúcich kandidózu; 2 erozívna mukozitída: na základe edematóznej deskvamácie vedúcej k erózii; 3 ulcerózna mukozitída, existujú hlboké defekty sliznice lamina muscularis; 4 nekrotická mukozitída: hlboká nekróza lamina muscularis mucosae s hlbokým a rozšíreným edémom a silnými bolesťami 18
27 percent 3 Výsledky 3.1 Typ a distribúcia príznakov VYHĽADÁVANIE popisuje rôzne príznaky z oblasti gastrointestinálneho traktu. Obrázok 3 zobrazuje rôzne frekvencie, s ktorými sa tieto vyskytovali u pacientov. Príznak nevoľnosti možno preto zistiť u viac ako 85% pacientov. Distribúcia príznakov Nevoľnosť Zvracanie Mukozitída Hnačka Orálne krvácanie Zväčšenie príušnej žľazy Bolesť Bolesť brucha Melena Krvavá hnačka Sucho v ústach Anorexia Peritonitída Smäd Perforácia Obr. 4 .: Frekvenčné rozdelenie jednotlivých príznakov (n = 283). Väčšina pacientov mala dva alebo viac príznakov súčasne, ako ukazuje nasledujúci diagram. 20
28 Počet pacientov Počet pacientov s viacerými príznakmi Obr. 5: Počet pacientov s viacerými gastrointestinálnymi príznakmi (n = 283). 3.2 Vzťah medzi výskytom jednotlivých symptómov a dobou prežitia Najprv sa sledovalo, aký vplyv má vzhľad jednotlivých symptómov na čas prežitia. To nemalo zmysel pre všetky príznaky opísané vyššie, pretože niektoré z nich sa vyskytli v príliš malom počte prípadov. V každom zo skúmaných prodromov sa vytvorili dve skupiny. Do prvej skupiny patria všetky osoby, pre ktoré bola udalosť zdokumentovaná. Do druhej skupiny patria všetci pacienti, u ktorých sa neprejavili príznaky. Tu však treba poznamenať, že dostupné údaje neukazujú, či osoby zo skupiny dva boli vždy podrobne vyšetrené príslušnými odbornými pracovníkmi, pokiaľ ide o jednotlivé sťažnosti, alebo či boli tiež zdokumentované dosiahnuté výsledky. Nauzea sa považovala za prvý príznak. 21. deň
30 Obrázok 6: Kaplan-Meierova krivka týkajúce sa výskytu gastrointestinálnych symptómov nevoľnosti a ich účinku na dobu prežitia počas prvých 100 dní po vystavení žiareniu. Výber pacientov na základe databázy SEARCH (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík): Prípady svetových radiačných nehôd medzi
Ďalším znakom, ktorý sa skúmal, je hnačka. Pozorovalo sa to u 78 pacientov. Z nich 31 zomrelo v akútnej fáze. Naopak, symptóm nebol zistený u 205 ľudí. Z tejto skupiny zomrelo 19 pacientov. Štatistickým výsledkom je hodnota p Chi-Square Log-Rank 39, 34, obr. 8: Kaplan-Meierova krivka, pokiaľ ide o výskyt gastrointestinálnych symptómov hnačiek a ich vplyv na dobu prežitia počas prvých 100 dní po vystavení žiareniu. Výber pacientov na základe databázy SEARCH (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík): Prípady celosvetových radiačných nehôd medzi
36 Obr.9: Kaplan-Meierova krivka výskytu gastrointestinálneho symptómu krvavá hnačka a jeho vplyv na čas prežitia počas prvých 100 dní po vystavení žiareniu. Výber pacientov na základe databázy SEARCH (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík): Prípady svetových radiačných nehôd medzi
38 Obr.10: Kaplan-Meierova krivka týkajúce sa výskytu gastrointestinálneho symptómu melena a jeho účinku na čas prežitia počas prvých 100 dní po vystavení žiareniu. Výber pacientov na základe databázy SEARCH (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík): Prípady celosvetových radiačných nehôd medzi
39 Bolesť brucha je ďalším príznakom, ktorý sa má analyzovať. V časti SEARCH neboli uvedené presné informácie o mieste, kde sa nachádzajú sťažnosti. Do prvej skupiny patrí 28 ľudí, z ktorých 9 zomrelo v súvislosti s koncovým bodom. Tabuľka 13: Frekvenčné rozdelenie pacientov s ohľadom na výskyt gastrointestinálnych symptómov bolesti brucha po ožarovaní v porovnaní s úmrtím/prežitím počas prvých 100 dní (akútna fáza). Výber pacienta na základe databázy VYHĽADÁVANIE (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík): Prípady celosvetových radiačných nehôd medzi skupinami Bolesť brucha Bolesť brucha, prežitie, akútna fáza, celková smrť, prežitie v akútnej fáze, prežitie v akútnej fáze (%) 1 áno, 86 2 nie, celkom 92, 33 V teste log-rank výsledku vedie p-hodnota Chi-Square k log-rank 4, 0297 Wilcoxon 4, 0315-2Log (LR) * 4,
40 Obrázok 11: Kaplan-Meierova krivka týkajúce sa výskytu gastrointestinálnych symptómov bolesti brucha a ich účinku na dobu prežitia počas prvých 100 dní po vystavení žiareniu. Výber pacientov na základe databázy SEARCH (Systém hodnotenia a archivácie radiačných nehôd na základe kazuistík): Prípady celosvetových radiačných nehôd medzi