Proteome Research - New Hope for Scleroderma

Správa z 3. medzinárodného fóra pre sklerodermiu (6. časť)

research

3. medzinárodné fórum o systémovej sklerodermii, pravdepodobne najdôležitejší medzinárodný kongres o sklerodermii, sa konalo od 28.2. do 1.3.2009. Po Grécku (2007) a Francúzsku (2008) bolo tentoraz hostiteľom Švajčiarsko. Viac ako 600 odborníkov na sklerodermiu zo 48 krajín sveta sa stretlo, aby diskutovali o nových koncepciách diagnostiky a liečby sklerodermie.

Napriek rozsiahlemu celosvetovému výskumu a početným individuálnym nálezom sa základné poruchy sklerodermie stále nepodarilo rozlúštiť. Napríklad stále nie je jasné, či je primárna porucha sklerodermie v oblasti malých ciev (vaskulopatia) alebo v poruche imunitného systému (autoimunitné ochorenie). Isté je, že v ďalšom priebehu dôjde k patogénnemu zvýšeniu a usadzovaniu kolagénového spojivového tkaniva. Okrem kože môže ochorieť mnoho ďalších orgánov s hrozbou zlyhania pľúc, srdca, obličiek alebo čriev.

Systémová sklerodermia má najvyššiu letalitu zo všetkých reumatologických chorôb. Napríklad miera prežitia difúznej formy sklerodermie je horšia ako miera prežitia u pokročilého karcinómu prsníka. Koniec koncov, prognóza obličkovej komplikácie sklerodermie, akútnej obličkovej krízy, sa v posledných rokoch rozhodujúcim spôsobom zlepšila včasným podávaním ACE inhibítorov. Podiel zlyhania obličiek, ktorý bol predtým hlavnou príčinou úmrtia na sklerodermiu, klesol po zavedení ACE inhibítorov zo 60% na 6%.

Ďalším príkladom cielenej liečby sklerodermie, ktorá zlepšuje prognózu, je zavedenie antagonistov endotelínového receptora. Endogénny peptidový hormón endotelín je veľmi silný vazokonstriktor, ktorý pôsobí na endoteliálne bunky krvných ciev a bráni prietoku krvi zúžením lúmenu. Ak sú postihnuté pľúcne cievy, existuje riziko rozvoja pľúcnej hypertenzie so zlyhaním pravého srdca. Dnes je pľúcna hypertenzia spolu s pľúcnou fibrózou najčastejšou príčinou úmrtia na sklerodermiu.

Len nedávno bolo možné blokovať vazokonstrikčný účinok endotelínu s novými látkami, ako je bosentan, na receptor cieľových buniek, a tým účinne liečiť nebezpečnú pľúcnu arteriálnu hypertenziu. Tieto terapeutické úspechy v sklerodermii sú značné a povzbudzujú nádej, že v budúcnosti bude možné sklerodermu lepšie kontrolovať pomocou liekov. Sú výsledkom rokov základného a farmakoterapeutického výskumu.

Aby sa v budúcnosti dosiahol pokrok oveľa rýchlejšie ako doteraz, nedávno došlo k novej oblasti výskumu, proteómovému výskumu. Rozumie sa tým analýza „en bloc“, ktorá je možná kombináciou hmotnostnej spektrometrie a bioinformatiky a ktorá súvisí s výpočtovou silou nových superpočítačov všetkých molekúl proteínov tkanív a orgánov zapojených do určitého ochorenia. To poskytuje profil určitého ochorenia na úrovni Molekuly proteínov V budúcnosti už nebude musieť byť každý jeden proteín, ktorý sa má čítať, pracne identifikovaný a biochemicky purifikovaný.

Pretože u ľudí môže každý gén „kódovať“ jednu až niekoľko stoviek izoforiem proteínu, z ktorých pre vyšetrenie choroby je dôležitých iba niekoľko, individuálne alebo žiadne, je celkové vyšetrenie všetkých proteínov, ktoré sú kvalitatívne a kvantitatívne zmenené v porovnaní so zdravými jedincami, medzníkom v Očakáva sa, že proteómový výskum bude prínosom nielen pre pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami, ako je sklerodermia, ale aj pre pacientov s malignitami.

Na pokožke sklerodermie bolo teraz možné identifikovať niekoľko nových, pravdepodobne chorobou relevantných proteínov ako biomarkerov, napríklad prekurzory SIF-1, SIF-3 a CSF, ktoré neboli exprimované v koži nefrogénnej fibrózy alebo v koži zdravých kontrol. Okrem toho bolo možné na základe proteínového mapovania identifikovať novú podskupinu pacientov so Scl 70-pozitívnou sklerodermiou, ktorej proteóm je veľmi podobný obmedzenej ohraničenej sklerodermii. Ďalšie nové objavy z výskumu proteómov v sklerodermii budú pravdepodobne čoskoro nasledovať.

5. časť Tráviace komplikácie pri systémovej sklerodermii sú bežné a často sa ťažko liečia

2 z 3 pacientov so systémovou sklerodermiou trpia postihnutím pažeráka, každý štvrtý postihnutím žalúdka a každý piaty postihnutím čreva. Poruchy zažívacieho traktu patria k najbežnejším komplikáciám sklerodermie a sú veľmi postihnuté. Kyselinový spätný tok do pažeráka, pocit sýtosti po jedle, plynatosť, zápcha alebo hnačka sú bežné príznaky, ktoré sa môžu líšiť. Fekálna inkontinencia je často tabuizovaná a má zásadný vplyv na kvalitu života postihnutých.

Komplikácie hrozia ulceráciami a striktúrami, krvácaním, subileusom a ileom. V extrémnych prípadoch môže príjem potravy úplne zlyhať (malabsorpcia), čo si potom vyžaduje trvalé umelé kŕmenie. Refluxná ezofagitída pri sklerodermii je často asymptomatická, čo zvyšuje riziko prehliadania vysoko kvalitnej metaplázie sliznice, takzvaného Barrettovho pažeráka, a tým aj hroziacej zhubnej degenerácie. Ďalšou komplikáciou refluxnej ezofagitídy je zvýšenie intersticiálnej pľúcnej fibrózy, jednej z hlavných príčin úmrtia na sklerodermiu.

Problémy s trávením pri sklerodermii už začínajú rôznymi zmenami v oblasti úst kvôli obmedzenému otvoreniu úst, pohyblivosti jazyka a tvorbe slín. Náročná ústna hygiena zvyšuje riziko zubného kazu, paradentózy a predčasnej straty zubov. Náročný transport potravy pokračuje v celom zažívacom trakte a môže viesť k zvýšenej tvorbe plynov baktériami v dôsledku dlhšej doby prechodu črevami.

Pri pneumatosis cystoides intestinalis (PCI) sa v stene čreva hromadia vzduchové bubliny, ktoré v prípade ich prasknutia môžu viesť k vzniku pneumoperitonea. Perforáciu čreva ohrozuje fibróza muscularis mucosae a serosa. Hepatobiliárna insuficiencia je výsledkom primárnej biliárnej cirhózy alebo obmedzenia enzymatického výkonu pankreasu.

Napriek mnohým komplikáciám sklerodermie zažívacieho traktu sa patogenéza týchto porúch len ťažko preskúmala a je do značnej miery špekulatívna. Diskutuje sa o obehových poruchách a poruchách autonómneho nervového systému. Pravidelné, napríklad každoročné vyšetrenia sú potrebné na včasné odhalenie hroziacich komplikácií tráviaceho traktu pri sklerodermii. V závislosti od otázky sú k dispozícii rádiologické, endoskopické a scintigrafické vyšetrovacie metódy, ako aj manometria, pH-metria a transkutánna elektrogastrografia.

Okrem liečby refluxnej ezofagitídy inhibítormi protónovej pumpy je liečba gastrointestinálnych porúch sklerodermie neuspokojivá: odporúčajú sa prokinetiká, antibiotiká a diéty. Pri fekálnej inkontinencii môžu pomôcť transkutánna elektrická stimulácia a cvičenie panvového dna. Blížiaca sa oklúzia si často vyžaduje chirurgický zákrok.

Dôležitý je pravidelný skríning vrátane gastroenterológov a zubných lekárov.

4. časť Zapojenie srdca do systémovej sklerodermie - časté, nebezpečné a často zistené neskoro

Systémová sklerodermia môže poškodiť srdce rôznymi spôsobmi: fibrózou myokardu, lokálnou ischémiou a mikroinfarktmi, ako kardiomyopatia, srdcovými arytmiami alebo ako súčasť perikarditídy. Možnými následkami sú systolická a diastolická dysfunkcia, ako aj kongestívne zlyhanie srdca.

Pri pitevných vyšetreniach malo viac ako 80% pacientov so sklerodermiou zmeny na srdci. Vo veľkej talianskej kohortnej štúdii s viac ako 1 000 pacientmi so sklerodermiou bolo možné 36% všetkých úmrtí priamo pripísať postihnutiu srdca.

Teraz sa predpokladá, že u 20% až 25% pacientov so systémovou sklerodermiou sa vyvinie symptomatické postihnutie srdca bez ohľadu na následky obličkovej krízy alebo pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Môže sa to vyskytnúť skoro v priebehu ochorenia a výrazne sa tak zhoršuje prognóza ochorenia.

Preto je potrebné včasné zistenie postihnutia srdca pri sklerodermii. Na tento účel sa okrem pravidelných bežných vyšetrení, ako je krvný tlak a EKG, odporúčajú v závislosti od konkrétnej otázky aj nasledujúce vyšetrovacie metódy

  • Magnetická rezonancia (MRI) srdca
  • · Meranie rezervy koronárneho prietoku pomocou dopplerovskej echokardiografie
  • · Kardiopulmonálny záťažový test
  • · Ľavá a pravá katetrizácia srdca
  • · Stanovenie biomarkeru NT-pro BNP v sére

3. časť Postihnutie svalov pri sklerodermii - myslite aj na srdcový sval!

Okrem postihnutia kože zohráva dôležitú úlohu pri obmedzení mobility v práci a každodennom živote a tým aj v kvalite života postihnutých postihnutie svalov a kĺbov pri systémovej sklerodermii (SSc).

Postihnutie svalov sa nachádza asi u 80% pacientov so sklerodermiou, buď ako myopatia bez známok zápalu, alebo menej často ako pravá myozitída. Pacienti s difúznym SSc sú postihnutí častejšie ako pacienti s obmedzeným SSc. Prvými znakmi sú slabé svaly v oblasti nadlaktia/ramien a/alebo stehien/bedier. Je dôležité, aby sa u približne 10% postihnutých vyskytlo súčasne postihnutie srdcového svalu, čo súvisí so horšou prognózou ochorenia.

Okrem zvýšenia kreatínkinázy (CK) v sére je možné pri svalovej biopsii zistiť zápal svalov. Nárast anti-PM/Scl protilátky v sére je ďalšou zložkou diagnózy. Je potrebné myslieť aj na syndróm prekrytia sklerodermie-polymyozitídy a na zriedkavejší syndróm antisyntetázy s detekciou protilátok aminoacyl-tRNA syntetázy v sére postihnutých.

V prípade zápalového postihnutia svalov je nevyhnutná najskôr liečba imunosupresívami; v prípade nezápalovej myopatie dávkovú rehabilitáciu s cieľom zachovať existujúcu svalovú silu a pôsobiť proti hrozbe atrofie svalov.

Časť 2 Odporúčania pre kombinovanú liečbu zvýšeného tlaku v pľúcnej tepne (PAH) pri sklerodermii

Kvôli agresívnemu priebehu a stále zlej prognóze PAH u sklerodermie sa kladú dve požiadavky: 1. Včasná diagnostika PAH v klinickom štádiu NYHA II (pozri časť 1 tejto správy) 2. Včasné zahájenie liečby PAH v štádiu NYHA II.

V štúdiách BREATHE 1 a BREATHE 2 bolo možné krížovým spôsobom preukázať, že oneskorené použitie bosentanu v porovnaní s placebom vedie k horším výsledkom pri PAH. Štúdia EARLY tento trend potvrdila. Ak boli postihnutí zaznamenaní už v štádiu NYHA II a liečení bosentanom, došlo k významnému zlepšeniu parametrov 6-MWT a pľúcnej vaskulárnej rezistencie (PVR) v porovnaní s liečbou, ktorá sa začala až v štádiu NYHA III a NYHA IV.

Napriek týmto zlepšeniam nie je vždy možné uspokojivo liečiť sklerodermiu PAH monoterapiou, napríklad antagonistom endotelínového receptora. Antagonisty endotelínového receptora, inhibítory fosfodiesterázy 5 a analógy prostacyklínu sú vhodné na kombinovanú liečbu. Väčšina skúseností je v súčasnosti s kombinovanou liečbou bosentanom a sildenafilom.

Ďalšie kombinované terapie skúmané v štúdiách sú: Bosentan plus iloprost, bosentan plus tadalafil, bosentan plus treprostenil, sildenafil plus epoprostenol, sildenafil plus treprostinil. Budúcnosť ukáže, ktorá z uvedených kombinovaných terapií je v liečbe sklerodermie PAH lepšia ako ostatné.

Na základe mnohých štúdií (BREATHE 2, STEP, PACES, COMPASS 1, EARLY, PHIRST, TRIUMPH 1, FREEDOM C) boli teraz po prvýkrát formulované kritériá, kedy by malo dôjsť k prechodu z monoterapie na kombinovanú liečbu:

U pacientov so štádiami NYHA III a NYHA IV, ak sa podávajú v monoterapii, do 3 až 4 mesiacov

  • · Žiadna regresia v teste NYHA II sa nedosiahla
  • · V prípade 6 MWT sa nedosiahlo 400 až 500 m
  • · Srdcový index (CI) nebolo možné normalizovať resp.
  • · Pľúcny vaskulárny odpor sa nepodarilo znížiť o 30%.

U pacientov v štádiu NYHA I a NYHA II, ak sú v monoterapii, do 3 - 4 mesiacov

  • · Nastala zmena do nižšej triedy NYHA
  • · Pešia vzdialenosť v 6 MWT sa zhoršila
  • · CI sa zhoršila

1. časť Nové odporúčania na vyšetrenie zapojenia pľúc do sklerodermie

Kardiopulmonálne komplikácie sú dnes najbežnejšou príčinou smrti pri systémovej sklerodermii (SSc). Z príčin smrti pri systémovej sklerodermii je 25% dôsledkom pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) so zlyhaním pravého srdca, ďalšia štvrtina je spôsobená intersticiálnou pľúcnou fibrózou (ILD). Zvlášť nepriaznivá je kombinácia PAH a ILD s trojročným časom prežitia medzi 28% a 39%, v závislosti od vyšetrujúceho. Preto je dôležité včas odhaliť postihnutie pľúc pri sklerodermii, aby bolo možné rýchlo zahájiť potrebnú liečbu.

Medzi neinvazívne rutinné vyšetrovacie postupy patrí srdcová echografia (ultrazvukové vyšetrenie srdca), pľúcne funkcie s difúziou CO a počítačová tomografia pľúc s vysokým rozlíšením (HRCT). Pravý srdcový katéter je k dispozícii ako invazívny zákrok.

Intersticiálna pľúcna fibróza sa nachádza u 53% pacientov s difúznou systémovou sklerodermiou (dSSc) a u 35% pacientov s obmedzenou systémovou sklerodermiou (lSSC). PAH bolo možné detegovať u 22% pacientov s dSSc a u 21% pacientov s lSSc.

Dnes sa u pacientov s difúznym SSc v prvých 3 rokoch po stanovení diagnózy odporúča šesťmesačné vyšetrenie pľúc (funkcia pľúc s CO difúziou plus srdcový ultrazvuk), ako aj každoročné HR-CT pľúc. Pacienti s obmedzenou SSc by mali byť pravidelne vyšetrovaní na hroziace PAH každých 12 mesiacov od 5. roku po stanovení diagnózy. Cieľom je dnes identifikovať pacientov NYHA triedy II, t. J. Zaznamenať pacientov, u ktorých sa príznaky vyvinú až pri väčšej fyzickej námahe.

Systolický tlak v pľúcnej tepne (sPAP) v srdcovej ozvene> 40 mmHg a DLCO 50 mmHg sú podozrivé z hľadiska prítomnosti PAH.

Kritériá pre vyšetrenie pomocou pravého srdcového katétra pri SSc sú teraz:

  • Trikuspidálny gradient (TG) v srdcovej ozvene> 3 m/s alebo
  • DLCO 80% vo funkcii pľúc alebo
  • TG> 2,5 m/s plus 20% pokles DLCO alebo
  • Nový nástup dýchavičnosti resp
  • Objavil sa ďalší nový stav srdca


Skupina EULAR pre skúšky a výskum sklerodermie (EUSTAR)


Nemecká sieť
pre systematiku
Sklerodermia

Rehabilitačné centrum Rheinfelden
Salinenstrasse 98
CH-4310 Rheinfelden
Telefón +41 61 836 5235
Fax: +41 61 836 5353