Psoriáza - nové poznatky o patogenéze a liečbe

Mrowietz, Ulrich; Bohatý, Kristian

Vedecké poznatky z posledných rokov viedli k novému spôsobu pohľadu na patogenézu a koncept psoriázy. Rozšírený pohľad na chorobnú záťaž touto častou chronickou dermatózou tiež vyžaduje prehodnotenie. Kvôli podobnostiam so zápalovým procesom a súvisiacimi chorobami, ako aj s odpoveďou na určité terapie, je psoriáza zahrnutá do skupiny „imunitne sprostredkovaných zápalových chorôb“ (IMID), ktorá tiež zahrnuje reumatoidnú artritídu a Crohnovu chorobu. V rámci tejto skupiny sa psoriáza stala vzorovým ochorením; Moderné terapeutiká, ako sú terapeutické protilátky, sa vyvíjajú prvýkrát špeciálne a predovšetkým na psoriázu a až neskôr sa testujú na ďalšie indikácie. Cieľom tohto prehľadu je zhrnúť nové poznatky o patogenéze, význame komorbidít a liečbe a liečbe.

Ciele vzdelávania v tomto článku sú:

- Psoriázu treba chápať ako komplex kožných prejavov a komorbidít na základe chronickej, imunologicky sprostredkovanej zápalovej reakcie
- Objasnenie obmedzení postihnutých pacientov v dôsledku bremena chorôb a zníženej kvality života súvisiacej so zdravím
- Ukázať možnosti terapie na základe existujúcich pokynov a so zvláštnym zreteľom na najnovšie lieky, ktoré špecificky zasahujú do chorobného procesu.

Epidemiológia a genetika
Psoriáza je charakterizovaná stálou prevalenciou 2 až 3 percentá v západných priemyselných krajinách. Pre Nemecko to znamená počet asi dvoch miliónov postihnutých pacientov (tabuľka 1). Vďaka tomu je psoriáza jedným z najbežnejších chronických zápalových ochorení (pre porovnanie: prevalencia reumatoidnej artritídy asi 0,8 až 1 percenta, Crohnova choroba asi 0,5 percenta). Podľa Ústredného ústavu pre zákonné zdravotné poistenie bolo v prvom štvrťroku 2000 asi milión kontaktov lekárov kvôli psoriáze, asi polovica z nich s dermatológom a druhá polovica s rodinným lekárom.

V približne 40 percentách prípadov sa psoriáza vyskytuje v rodinách, existuje vzťah k vlastnostiam systému HLA (HLA-Cw6 a -DR7) a pacienti sú zvyčajne v druhej až tretej dekáde života na začiatku ochorenia. Táto forma je tiež známa ako psoriáza typu 1. Pri psoriáze typu 2 nie je známe žiadne rodinné zhlukovanie a asociácia HLA, vrchol prvého prejavu je v piatej až šiestej dekáde života (1).

Pretože prvý prejav psoriázy sa vyskytuje v polovici všetkých prípadov pred 22. rokom života, pacienti trpia psoriázou mnoho desaťročí a je nevyhnutná celoživotná liečba, najmä pri ťažších chronických formách.

Klinické formy psoriázy
Typickou kožnou zmenou (primárna fluorescencia) psoriázy je ostro ohraničený erytroskvamózny plak, pri ktorom je možné vidieť infiltráciu a začervenanie ako klinický korelát zápalu a odlupovanie ako znak hyperparakeratózy. Asi dve tretiny pacientov pociťuje svrbenie (8).

U asi 30 percent pacientov ovplyvňuje psoriatický zápalový proces nechtovú matricu a/alebo nechtové lôžko a vedie k typickým zmenám nechtov (obrázok 1g), ktoré sa zhrňujú ako psoriáza nechtov. Patria sem škvrnité, belavé zmeny (leukonychia) a bodové chyby nechtov (škvrnité nechty) až po dystrofiu nechtovej platničky, ako aj trieskové krvácanie a hnedasté sfarbenie nechtového lôžka (olejové škvrny).

Psoriatická artritída
U asi 20 percent pacientov sa zápalové ochorenie kĺbov známe ako psoriatická artritída (PsA) vyskytuje mnoho rokov po objavení sa prvého kožného prejavu. Avšak PsA sa môže zriedka vyskytnúť bez alebo pred objavením sa kožných príznakov. Postihnuté sú malé kĺby prstov na rukách a nohách, zvyčajne postihnuté distálnym interfalangeálnym kĺbom (polyartritída; „DIP artritída“) alebo jednotlivými veľkými kĺbmi (oligoartritída). U asi 40 percent pacientov s PsA je (navyše) postihnutá chrbtica spondylartritídou a sakroiliitídou. Typické je väčšinou asymetrické postihnutie kĺbu, napríklad artritída všetkých kĺbov prsta (postihnutie lúča) vedľa prstov, pri ktorých nie je ovplyvnený žiadny alebo iba jeden kĺb. Pre PSA je typický zápal v miestach, kde šľachy, väzy alebo kĺbové puzdrá vyžarujú do kostí, sú zápaly (entezitída), pri ktorých je najčastejšie postihnutý úpon Achillovej šľachy. Zápalové postihnutie šliach a puzdier šliach môže spôsobiť opuch postihnutého prsta na rukách alebo nohách, známy ako daktylitída.

Klinické stupne psoriázy
Pri klasifikácii závažnosti psoriázy sa rozlišuje mierne, stredne ťažké až ťažké ochorenie. Na jednej strane sa pri určovaní zohľadňuje závažnosť kožných symptómov psoriázy. To sa zvyčajne určuje stanovením „indexu oblasti a závažnosti psoriázy“ (PASI), ktorý zaznamenáva príznaky erytému, infiltrácie a škálovania, ako aj mieru, do akej sú postihnuté štyri oblasti tela, hlavy, trupu, paží a nôh (e3), alebo percentuálny podiel postihnutý povrch tela („plocha povrchu tela“, [BSA]).

Pri dosiahnutí PASI 40 je podľa smernice S3 kritériom pre stredne ťažkú až ťažkú psoriázu PASI> 10. Ak sa použije BSA, BSA> 10 sa považuje za charakteristiku pre stredne ťažkú až ťažkú psoriázu (14).

Na druhej strane je tu zahrnuté aj individuálne narušenie kvality života súvisiacej so zdravím, pre ktoré sa osvedčil „Dermatologický index kvality života“ (DLQI) (dotazník na: http://www.dermatology.org.uk/index.asp?portal/ kvalita/dlqi.html). DLQI sa pohybuje od 0 do 30. Pri hodnotách 0 a 1 nie je pacient spravidla postihnutý svojim kožným ochorením, pri hodnotách> 10 je poškodenie už veľmi závažné (11). Všetky parametre sa tiež používajú na hodnotenie účinnosti v klinických štúdiách a sú vhodné na stanovenie terapeutických cieľov. Od PASI> 10 alebo BSA> 10 a DLQI> 10 sa predpokladá stredne ťažká až ťažká psoriáza, ktorá si obvykle vyžaduje systémovú liečbu (12, 13). Pri hodnotení závažnosti psoriázy je potrebné brať do úvahy aj ďalšie parametre, napríklad reakciu na predchádzajúcu liečbu, postihnutie viditeľných oblastí (vrátane pokožky hlavy a nechtov) alebo oblasti genitálií a prítomnosť zvláštnych príznakov, ako je svrbenie, ktoré vo zvláštnych prípadoch môžu byť systémové. Urobte liečbu nevyhnutnou (14).

Okrem závažnosti ochorenia je dôležitá aj aktivita psoriázy. Anamnestické informácie o výskyte nových lézií v krátkom časovom období, rozšírení existujúcich ložísk a opakovanom relapse po liečbe môžu byť vyjadrením vysokej úrovne aktivity ochorenia. Najmä tieto faktory majú veľký význam pre výber terapeutických stratégií.

Komorbidity
Pacienti so psoriázou trpia častejšie určitými sprievodnými chorobami, ktoré majú značný význam pre chorobnosť av niektorých prípadoch aj pre úmrtnosť na ochorenie, a môžu tak znižovať priemernú dĺžku života (15). Zvýšený výskyt kardiovaskulárnych chorôb, ako sú infarkty alebo mŕtvica, naznačuje, že chronický zápalový proces môže byť priamo alebo nepriamo zapojený. Priame zapojenie, napríklad prostredníctvom endotelovej dysfunkcie prostredníctvom trvale zvýšenej hladiny mediátorov, ako je vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), vedie k skutočnosti, že pacienti s psoriázou alebo PsA bez klasických rizikových faktorov významne zvýšili aterosklerózu trpieť (16, e4). Toto spojenie na funkčnej a patofyziologickej úrovni je súčasťou súčasnej koncepcie komorbidity.

Riziko kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s psoriázou sa ďalej zvyšuje zvýšeným výskytom metabolického syndrómu, komplexu arteriálnej hypertenzie, cukrovky a porúch metabolizmu lipidov spojených so základnou obezitou (17). Vyskytuje sa asi dvakrát častejšie u 40 až 60-ročných pacientov so psoriázou ako u kontrolných osôb (18).

Priame a nepriame účinky môžu vysvetliť, že v závislosti od veku a závažnosti ochorenia majú pacienti s psoriázou významne zvýšené riziko vzniku koronárnej sklerózy, infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody. Napríklad u 30-ročného pacienta s ťažkou psoriázou je riziko infarktu myokardu asi trikrát vyššie (19) a riziko úmrtia na infarkt alebo cievnu mozgovú príhodu u pacientov, ktorí boli na psoriázu včasne a opakovane liečení v nemocnici, asi 2,6 - krát zvýšené (20).

Pokiaľ ide o starostlivosť o pacientov s psoriázou, znamená to, že je potrebné venovať osobitnú pozornosť komorbiditám, ako je metabolický syndróm a ich terapia, a mali by sa liečiť a eliminovať ďalšie rizikové faktory pre kardiovaskulárne ochorenia.

Kvalita života
Porovnávacie štúdie a veľké prieskumy medzi členmi svojpomocných organizácií pacientov ukazujú, že pacienti s psoriázou sú mentálne a psychicky postihnutí rovnako ako pacienti so srdcovými chorobami, malignitami alebo cukrovkou (21, 22, e5). Štúdia uskutočnená v Nemecku v roku 2005 na pacientoch, ktorí sa pre psoriázu dostali k dermatológovi, preukázala vysokú priemernú aktivitu ochorenia a významné zhoršenie kvality života súvisiacej so zdravím s priemernou hodnotou DLQI 8,6 (23). Okrem zvýšených samovražedných sklonov sú pacienti s psoriázou náchylnejší na depresívne ochorenia a zvýšenú konzumáciu alkoholu (24). Rovnako ako iné chronické kožné ochorenia, aj psoriáza vedie u postihnutých k výraznej stigmatizácii. Podľa zodpovedajúcich štúdií sú mechanizmy zvládania (schopnosti zvládania) znížené u ľudí so psoriázou.

Pokyny a terapeutické ciele pre psoriázu
Pochopenie významného poškodenia postihnutých pacientov a koncepcie psoriázy ako zápalového systémového ochorenia s jasnou chorobnosťou a zvýšenou úmrtnosťou viedli k diskusii o terapeutických cieľoch psoriázy na pozadí doposiaľ neadekvátnej situácie v zásobovaní (23).

Ako terapeutické ciele pre krátkodobú a dlhodobú liečbu psoriázy sa navrhlo minimálne 75-percentné zlepšenie PASI (PASI 75) a zníženie DLQI na 0 alebo 1 (14). Minimálnym cieľom, ktorý by mal viesť k zmene liečby, ak sa nedosiahne, je 50-percentné zlepšenie PASI a zníženie DLQI na hodnoty 6 týždňov) bez prerušenia.

Analógy vitamínu D3 (kalcipotriol, tacalcitol) dosiahli v posledných rokoch veľký význam. Aj tu existuje napriek mierne slabšiemu účinku dobrý profil rizika a prínosu; vedľajšie účinky, ako napríklad lokálne podráždenie na začiatku liečby, sú zriedkavé. Kombinovaný prípravok analógu vitamínu D3 kalcipotriolu a stredne silného kortikosteroidu, pre ktorý je k dispozícii kontrolovaná štúdia v priebehu jedného roka, sa veľmi úspešne a v mnohých prípadoch používa ako liečba „prvej línie“. Prípravok sa môže používať raz denne, jeho účinnosť a bezpečnosť/tolerancia sú vysoké (25, e6). Antralín sa na klinikách stále úspešne používa, ale liečba zohráva v ambulantnej liečbe len malú rolu kvôli nízkej praktickosti. Tu je tiež potrebné sledovať miestne podráždenie („antralínová dermatitída“). Dechty, pre ktoré existuje nepriaznivé hodnotenie rizika a prínosu, už nie sú pri topickej liečbe psoriázy relevantné (11). Ošetrovateľské prípravky sú dôležitým doplnkom špecifickej liečby psoriázy, sprievodnej liečby alebo počas liečebného intervalu.

svetelná terapia
U stredne ťažkých foriem psoriázy a tých, ktoré nereagujú iba na lokálnu liečbu, je použitie ultrafialového žiarenia vhodné na vyvolanie remisie, ale nie ako udržiavacia liečba, ktorá je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny kože. Dnes sa väčšinou používa úzkospektrálna UVB terapia (311 nm). Ožarovanie UVA po podaní fotosenzibilizátora (psoralen) orálne, nad kúpeľnou vodou alebo ako krém (PUVA) vykazuje vysokú účinnosť.

Systémová terapia
Systémová liečba je zvlášť vhodná pre pacientov so stredne ťažkou a ťažkou psoriázou, ako aj pre pacientov s častými relapsmi a vysokou aktivitou ochorenia. V posledných rokoch sa indikácia rozšírila a mala by sa vždy zvážiť, ak iné terapeutické opatrenia nemôžu dosiahnuť dostatočný terapeutický úspech. Patria sem pacienti so závažnou psoriázou nechtov alebo obzvlášť výrazným postihnutím viditeľných oblastí.

Skvelým doplnkom terapeutického repertoáru sú biologiká schválené pre psoriázu (tabuľka 2), ktoré majú celkovo dobrý profil rizika a prínosu a sú účinné aj u pacientov, ktorí nemôžu (už) byť adekvátne liečení konvenčnými systémovými terapeutickými látkami. Biologici sú geneticky alebo biotechnologicky vyrobené produkty živých buniek. Jedná sa o cytokíny, fúzne proteíny z povrchových molekúl a konštantný fragment imunoglobulínov alebo protilátok, ktoré kompenzujú nerovnováhu dysregulovaného imunitného systému a tým zmierňujú klinické príznaky.

Terapeutické protilátky proti TNFa, infliximab a adalimumab vykazujú veľmi dobrú účinnosť pri psoriasis vulgaris a psoriatickej artritíde.

Účinnosť etanerceptu, fúzneho proteínu zameraného proti TNFa, je porovnateľná s účinnosťou protilátok pri psoriatickej artritíde. Na dosiahnutie výrazného zlepšenia kožných prejavov sa zvyčajne počas prvých dvanástich týždňov používajú vyššie dávky 2 - 50 mg/týždeň.

Efalizumab, protilátka proti molekule adhézie na bunkový povrch LFA-1 („antigén 1 spojený s funkciou leukocytov“) inhibuje migráciu zápalových buniek do kože a je účinná iba pri psoriasis vulgaris, ale nie pri psoriatickej artritíde. Terapia je úspešná po šiestich mesiacoch u približne 40 percent pacientov, ale z dlhodobej liečby majú úžitok jednotliví pacienti.

U všetkých biologických liekov schválených pre psoriázu existuje zvýšené riziko infekcie počas používania. S antagonistami TNFa existuje tiež riziko reaktivácie tuberkulózy. Platné usmernenie S3 „Terapia psoriázy vulgaris“ (11) poskytuje podrobné informácie o účinnosti rôznych topických a systémových prípravkov na základe dôkazov a mnoho praktických odporúčaní na ich použitie.

Konflikt záujmov
Prof. U. Mrowietz prijal poplatky za konzultačné služby, prednášky a cestovné náklady od nasledujúcich spoločností a podieľal sa na implementácii projektov klinických štúdií a vedeckej spolupráce s nasledujúcimi spoločnosťami: Abbott, Biogen-Idec, Fumapharm, Essex, Schering-Plough, Centocor, Wyeth, Merck - Serono, Leo Pharma, Galderma.
Prof. K. Reich dostal honoráre a/alebo cestovné náklady na konzultačné a/alebo lektorské činnosti od nasledujúcich spoločností a/alebo sa podieľal na uskutočňovaní klinických štúdií pre tieto spoločnosti: Abbott, Biogen-Idec, Bristol-Meyers Squibb, Centocor, Essex Pharma, Leo Pharma, Schering-Plough, Merck-Serono a Wyeth.

Rukopisné dáta
predložené: 6. mája 2008, prijatá revidovaná verzia: 17. septembra 2008

Adresa autora
Prof. Dr. med. Ulrich Mrowietz
Centrum psoriázy
Klinika dermatológie, venerológie a alergológie
Univerzitné lekárske centrum Šlezvicko-Holštajnsko, kampus Kiel
Schittenhelmstrasse 7, 24105 Kiel
E-mail: [email protected]