Psoriáza Systémové ochorenie s vysokým psychickým stresom

Brooder, Beate

vysokým

Molekulárna genetika a znalosti imunologických vzťahov položili základ pre vývoj špecifických terapií.

Psoriáza je jedným z najbežnejších chronických kožných ochorení a postihuje odhadované dve až tri percentá populácie Nemecka, teda okolo 1,6 milióna ľudí. Termín psoriáza je odvodený z gréckeho slova πσoρα (psora) pre „škrabem sa“ a predtým sa v lekárskej praxi používal celkom štedro. Po dlhú dobu sa nerozlišoval medzi psoriázou a svrabom spôsobeným roztočmi; Častá je aj zámena s leprou. Zdá sa, že vedomosti o psoriáze ako o neinfekčnej dermatóze nie sú v populácii zakotvené dodnes a nemecký názov choroby „psoriáza“ to nijako neuľahčuje.

Z mnohých dôvodov sú pacienti s psoriázou významne zaťažení chorobami. Asi 80 percent z nich má psoriázu s plakmi (psoriasis vulgaris). Choré oblasti pokožky sú začervenané ako škvrny a pokryté striebristými, lesklými šupinami. Približne u jedného z piatich postihnutých sa v priebehu ochorenia vyvinie bolestivá psoriatická artritída. Pri psoriáze môže byť narušených mnoho aspektov každodenného života, choroba si vyžaduje nákladnú a časovo náročnú starostlivosť o pokožku a niekedy je spojená so značnou stigmatizáciou a sociálnym vylúčením (1).

Medzi komorbidity psoriázy patria ďalšie chronické zápalové ochorenia s možnými prekrývajúcimi sa mechanizmami chorôb, ako je reumatoidná artritída, chronické zápalové ochorenie čriev a metabolické zmeny, ako sú poruchy metabolizmu lipidov, tendencia k cukrovke, obezita a arteriálna hypertenzia. Zvýšené riziko kardiovaskulárnych komplikácií, ako sú srdcový infarkt a cievna mozgová príhoda, ako aj zvýšená úmrtnosť s dĺžkou života zníženou o tri až štyri roky sa predpokladajú najmä u mladších pacientov s ťažkou psoriázou (2).

Napriek relatívne vysokej prevalencii a značnej komorbidite je psoriáza málo preskúmaná. Genetická zložka multifaktoriálneho ochorenia je zložitá a je ťažké ho vyhodnotiť. Až pred asi 20 rokmi sa predpokladalo, že sa psoriatická pokožka olupovala v šupinách v dôsledku poruchy genetického delenia buniek a že táto exfoliácia buniek viedla k zápalovým reakciám.

Dnes vieme, že imunitný systém hrá zásadnú úlohu v chorobných procesoch. Na patogenéze sa zúčastňujú obidve zložky vrodeného imunitného systému (keratinocyty, dendritické bunky) a špecifické T bunky, ktoré uvoľňujú zápalové cytokíny. Pod vplyvom posolských látok, ako sú IL-12 a -23, sa urýchľuje expanzia určitých subpopulácií T-buniek, ktoré zase prednostne vylučujú posolské látky so zápalovými vlastnosťami, ako sú TNF-a, IL-17 a IL-22. Rastúci proces uprednostňuje imigráciu neutrofilných granulocytov, čo môže viesť k typickým sterilným mikroabscesom v pokožke.

V klinických formách pustulárnej psoriázy sú obzvlášť výrazné kožné zápalové reakcie a imigrácia neutrofilných granulocytov (3). Psoriáza je dnes klasifikovaná ako jedno z „imunitne sprostredkovaných zápalových ochorení“ (IMID), ktoré zahŕňajú aj reumatoidnú artritídu a Crohnovu chorobu.

Psoriáza nasleduje po nepravidelnom, dominantnom, polygénnom dedičstve, ktoré sa vďaka rafinovaným metódam postupne odhaľuje. Alela HLA-CW * 0602 na krátkom ramene chromozómu 6 je najsilnejšie spojená s ochorením. U heterozygotných prenášačov tejto alely je riziko psoriázy zvýšené asi deväťkrát, u homozygotných prenášačov asi 23-krát (4).

Útok na cytokíny

Okrem toho sa zdá, že existuje veľa variantov génov, ktoré súvisia so zvýšeným rizikom psoriázy. V metaanalýze piatich štúdií RNA bolo identifikovaných viac ako 1 000 génov, ktoré sú pri psoriáze nadmerne exprimované (5). Niektoré štúdie preukázali súvislosť medzi psoriázou a genetickými variantmi, ktoré kódujú receptory TNF-α (6) a interleukínu-23 (7).

Molekulárna genetika a znalosti imunologických vzťahov položili základ pre vývoj špecifických terapií. Blokátory TNF-a Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®) a Adalimumab (Humira®) sú možnosťou pre „veľmi potrebných“ pacientov, ktorí nemôžu byť adekvátne liečení konvenčnými systémovými terapeutickými látkami, topickými prípravkami a fototerapiou. To isté platí pre anti-interleukín-12/interleukín-23 (IL-12/23) protilátku ustekinumab (Stelara®). Tieto biologické látky sa stali veľmi dôležitými pri liečbe pacientov so stredne ťažkou a ťažkou psoriasis vulgaris.

Vo výskumných potrubiach veľkých farmaceutických spoločností existuje veľa ďalších kandidátov na lieky, z ktorých niektoré sú už testované v štúdiách fázy III. Sľubné výsledky poskytujú štúdie s účinnými látkami brodalumab (Amgen), ixekizumab (Lilly) a secukinumab (Novartis), ktoré sú zamerané proti interleukínu-17 a interferujú tak s imunologickým procesom neskôr ako cytokíny vyššej úrovne IL-17 a IL. -23.

Primárnym koncovým ukazovateľom dvoch štúdií zameraných na zisťovanie dávky brodalumabu a ixekizumabu (8, 9) bolo zlepšenie skóre PASI (PASI = plocha psoriázy a index závažnosti) do dvanástich týždňov. Oba prípravky boli veľmi účinné a v závislosti od dávky zlepšili chorobnú záťaž najmenej o 75 percent u viac ako 80 percent pacientov. Tretí kandidát - secukinumab - tiež úspešne dokončil fázu II štúdie s mierou odpovede až 55 percent v prípade PASI-75 (= zlepšenie PASI najmenej o 75 percent) (10). Všetky tri zlúčeniny sú teraz v pokročilom klinickom vývoji na liečbu pacientov so stredne ťažkou a ťažkou ložiskovou psoriázou.

Ďalšie možnosti sa skúmajú

Pre pacientov, ktorí sú menej vážne chorí, stále neexistujú biologické terapie. To by sa mohlo zmeniť, ak prebiehajúce štúdie s inhibítorom Janus kinázy (JAK) tofacitinib (Pfizer) prinesú presvedčivé výsledky. Liek bol už v USA schválený na liečbu reumatoidnej artritídy. V štúdii zameranej na zisťovanie dávky fázy 2b s perorálnym tofacitinibom sa dosiahol PASI 75 po 12 týždňoch u 67 percent pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou. Ďalším potenciálnym kandidátom je apremilast (Celgene), inhibítor PDE4, s ktorým 41 percent pacientov dosiahlo PASI 75 do 16 týždňov (12). Profil vedľajších účinkov bol priaznivý pre obe testované látky.

DR. med. veterinár. Beate Grьbler

@Literatúra na internete:
www.aerzteblatt.de/lit1913

Komorbidita a rizikové faktory

V posledných niekoľkých rokoch došlo k nárastu vedomostí a údajov o psoriáze ako systémovom ochorení, ktoré je spojené s radom významných komorbidít a rizikových faktorov. Obzvlášť ťažké formy ochorenia súvisia so zvýšenou mierou komorbidity, významnými obmedzeniami kvality života a zníženou dĺžkou života, ako uvádza Priv.-Doz. DR. med. Vysvetlil Andreas Kцrber z Essenu.

Obezita má medzi sprievodnými látkami a rizikovými faktormi psoriázy ústredný význam. Podľa prof. Dr. med. Ulrich Mrowietz, Kiel, je nezávislým rizikovým faktorom pre psoriázu a PsA a je spájaný s veľkým počtom ďalších komorbidít, ako sú kardiovaskulárne ochorenia a komplikácie, metabolický syndróm, diabetes mellitus a depresia. Na zvieracích modeloch bolo možné demonštrovať špecifické zmeny v tukovom tkanive s aktiváciou makrofágov a následnou sekréciou prozápalových cytokínov.

Okrem obrovských dôsledkov na chorobnosť má obezita aj nepriaznivé účinky na úspešnosť liečby. Ukázalo sa, že vysoký index telesnej hmotnosti u pacientov s psoriázou bol spojený s nižšou terapeutickou odpoveďou a že strata hmotnosti mohla zase zlepšiť odpoveď. Kцrber odporučil, aby boli o tom informovaní pacienti s nadváhou. U týchto pacientov by sa navyše malo zabezpečiť dávkovanie lieku upravené podľa hmotnosti.

Vzhľadom na zvyšujúci sa podiel ľudí s nadváhou v našej spoločnosti požadoval Mrowietz okrem farmakoterapie aj integráciu programov chudnutia do bežného manažmentu obéznych pacientov s chronickými zápalovými ochoreniami. EB