Rakovina pečene - hepatocelulárny karcinóm
Rakovina pečene (hepatocelulárny karcinóm alebo hepatocelulárny karcinóm) pozostáva z primárneho malígneho nádoru pečene.
Rakovina pečene je v súčasnosti treťou najčastejšou príčinou úmrtia na rakovinu na svete. Výskyt rakoviny pečene je vysoký v Ázii a Afrike, kde prevalencia endemickej hepatitídy B a C predisponuje k rozvoju chronického a sekundárneho ochorenia pečene pre hepatocelulárny karcinóm.
Prezentácia pacientov s hepatocelulárnym karcinómom sa v posledných desaťročiach významne vyvinula. Zatiaľ čo v minulosti klinický obraz zahŕňal príznaky pokročilej rakoviny pečene: výrazný úbytok hmotnosti, bolesť v správnom hypochondriu a dekompenzácia pečene, dnes je stav rozpoznávaný oveľa skôr vďaka skríningu pacientov s cirhózou pomocou počítačovej tomografie a sérových alfa-proteínových skenov.
Medzi rizikové faktory vzniku rakoviny pečene patria: hepatitída B a C, konzumácia alkoholu, aflatoxín B1, zneužívanie drog a toxických látok, hemochromatóza a cirhóza pečene.
Bolesť brucha je najčastejším príznakom rakoviny pečene a znamená prítomnosť veľkého nádoru alebo šírenie rakoviny. U pacienta s kompenzovanou cirhózou patrí k nástupu príznakov výskyt ascitu, žltačky, svalovej emancipácie. Pri fyzikálnom vyšetrení môže byť zväčšenie objemu pečene jediným prejavom.
Definitívna diagnóza rakoviny pečene je založená na anatomipatologickom vyšetrení vzoriek pečeňového tkaniva odobratých biopsiou nádoru.
Liečba rakoviny pečene spočíva v resekcii nádoru. Mnoho pacientov nie je kandidátom na túto metódu vzhľadom na pokročilé štádium, v ktorom sú diagnostikovaní. V ideálnom prípade by sa dali vyliečiť transplantáciou pečene. Iba zlomok pacientov má prístup k transplantácii a dokonca aj v rozvinutých krajinách zostáva darcovstvo orgánov hlavným obmedzujúcim faktorom. U týchto pacientov môžu lokálne ablačné terapie, vrátane rádiofrekvenčnej ablácie, chemoembolizácie a chemoterapeutických látok, zvýšiť priemernú dĺžku života a sú paliatívnymi metódami.
Patogenéza a príčiny
Patogenéza
Hepatocelulárny karcinóm je primárny karcinóm pečene a vyvíja sa najmä u pacientov s chronickým ochorením pečene a cirhózou. Predpokladá sa, že zdrojovou bunkou sú pečeňové kmeňové bunky. Nádor progreduje cez lokálnu expanziu, intrahepatálnu disemináciu a vzdialené metastázy.
Všeobecne sa nádory objavujú pri rutinnom vyšetrení alebo vtedy, keď sa stanú symptomatickými objemom alebo vzťahom k susedným orgánom. Môžu sa prejaviť ako jedna lézia alebo ako difúzny rast pečene, ktorý sa pri zobrazovacích testoch môže ťažko odlíšiť od cirhózneho tkaniva a okolitých regeneračných uzlín.
Klinické prejavy sú dôsledkom obštrukcie žlčových ciest alebo zhoršenej vaskularizácie pečene.
Bez ablácie, resekcie alebo transplantácie spôsobuje hepatocelulárny karcinóm zlyhanie pečene a smrť.
Patogenéza rakoviny pečene ešte nie je objasnená, ale je zjavná multifaktoriálna vzájomná závislosť. Podľa niektorých vedcov je hlavným faktorom infekcia vírusom hepatitídy B. Väčšina prípadov hepatocelulárneho karcinómu bola u pacientov s cirhózou pečene rôznej etiológie, vrátane pacientov s negatívnymi markermi pre infekciu HBV, u ktorých sa zistilo, že sú integrovaní do hepatocytového genómu vírusovej DNA.
Zápal, nekróza, fibróza a nepretržitá regenerácia charakterizujú cirhotickú pečeň a prispievajú k rozvoju pečeňového karcinómu.
Proces malígnej transformácie zahrnuje celý rad patogénnych dráh, ktoré sa dajú zmeniť zásahom environmentálnych faktorov a vedú k genetickým zmenám, ktoré znižujú apoptózu a podporujú bunkovú proliferáciu.
Medzi kandidátske gény zapojené do nástupu hepatocelulárneho karcinómu patria: p53, PIKCA a gén pre beta-katenín. Zdá sa, že podstupujú najčastejšie mutácie.
Príčiny a rizikové faktory
Hepatocelulárny karcinóm je multifaktoriálny stav. Medzi rizikové faktory, ktoré predisponujú k malígnym procesom, patria:
- mužské pohlavie a vek nad 60 rokov
- vystavenie toxickým chemikáliám v životnom prostredí
- používanie estrogénu na antikoncepciu
- dedičná hemochromatóza
- pozitívna rodinná anamnéza rakoviny pečene
- alkoholické choroby pečene
- hepatálne vírusové ochorenia: hepatitída B a C.
Úloha vírusu hepatitídy B vo vývoji rakoviny pečene je dobre preukázaná. U pacientov s rakovinou a chronickou hepatitídou B sa vírusový genetický materiál bežne nachádza v nádorových bunkách. Predpokladá sa, že tento genetický materiál mení normálnu štruktúru genómu pečeňových buniek a vedie k jeho malígnej transformácii.
Rakovina pečene sa vyskytuje u ľudí, ktorí boli infikovaní na začiatku života mladého dospelého človeka.
Infekcia hepatitídy C.
Súvisí to aj s rozvojom rakoviny pečene. Väčšina pacientov má cirhózu pečene. Štúdie preukázali, že trvanie rakoviny po infekcii je 28 rokov a 8 - 10 rokov po vzniku cirhózy. Pri infekcii HCV sú rizikovými faktormi pre rozvoj hepatocelulárneho karcinómu: cirhóza, vysoký vek, mužské pohlavie, zvýšený alfa-proteínový nádorový faktor, nadmerné užívanie alkoholu a súčasná infekcia HBV.
V porovnaní s HBV nie je vírusový genetický materiál C vložený do genómu hepatocytov. Hlavný vírusový proteín sa považuje za spúšťač interferencie s normálnou funkciou tumor supresorového génu p53, čo umožňuje abnormálnu proliferáciu hepatocytov.
alkoholu
Cirhóza spôsobená chronickým požívaním alkoholu je najbežnejšou asociáciou rakoviny pečene v rozvinutom svete. Pacienti často zneužívajú alkohol, ktorí prestali na niekoľko rokov a majú rakovinu pečene. Je zriedkavé nájsť pacienta s cirhózou, ktorý aktívne konzumuje alkohol s rakovinou pečene. Po ukončení konzumácie alkoholu sa pečeňové bunky snažia liečiť regeneráciou. Počas regenerácie sa objavujú genetické mutácie, ktoré vysvetľujú výskyt rakoviny po ukončení alkoholu. Pacienti, ktorí pokračujú v pití, zomierajú skôr na nerakovinové alkoholické komplikácie pečene.
Aflatoxín B1
Je to najsilnejší známy karcinogén v pečeni. Je to produkt huby zvanej Aspergillus flavus, ktorá sa nachádza v potravinách skladovaných v teplom a vlhkom prostredí. Príklady takýchto potravín sú: lieskové orechy, ryža, sója, kukurica a pšenica. Predpokladá sa, že spôsobujú rakovinu prostredníctvom mutácií v géne p53 a interferujú s jeho supresorovou funkciou.
Lieky, lieky a chemikálie
Neexistujú žiadne lieky, ktoré spôsobujú rakovinu pečene, ale s vývojom pečeňových adenómov sú spojené ženské hormóny - estrogén a anabolické steroidy. Jedná sa o benígne nádory so zvýšeným potenciálom malignity.
Niektoré chemikálie sa spájajú s inými typmi rakoviny pečene, napríklad Thorotrast, kontrastná látka používaná v minulosti, spôsobuje rakovinu pečene - angiosarkóm. Vinylchlorát, zlúčenina používaná v plastikárskom priemysle, môže roky po vystavení spôsobiť angiosarkóm.
hemochromatóza
Rakovina pečene bude vyvolaná u 30% pacientov s dedičnou hemochromatózou. Riziko sa zvyšuje u tých, u ktorých sa vyvinie cirhóza sekundárne k hemochromatóze.
Rakovina pečene je tiež spojená s nedostatkom alfa1-antitrypsínu, dedičnou tyrozémiou, primárnou biliárnou cirhózou, primárnou sklerotickou cholangitídou, chorobami, ktoré spôsobujú cirhózu.
príznaky a symptómy
Nástupné príznaky rakoviny pečene sú nejasné a nešpecifické pre ochorenie pečene. Dlhé obdobie medzi rastom nádoru a prvými známkami rakoviny pečene je hlavnou príčinou zvýšenej úmrtnosti pacientov. V čase stanovenia diagnózy majú únavu, horúčku, bolesti brucha a anorexiu. Môžu pôsobiť vychudnuto a všeobecne ako malátnosť. Keď nádor rastie v objeme, napína kapsulu, ktorá pokrýva pečeň, smerom von, čo spôsobuje bolesť v pravom hypochondriu. Bolesť sa môže rozšíriť na chrbát a plecia.
U niektorých pacientov sa môže v brušnej dutine vyvinúť ascit. Iné môžu vykazovať príznaky krvácania z tráviaceho traktu.
Nádor môže blokovať žlčové cesty alebo pečeň, čo vedie k sklerálnej žltačke, pokožke, moču a tmavej stolici.
Pri fyzikálnom vyšetrení sa zistí veľká, citlivá pečeň. Rakoviny pečene sú dobre vaskularizované a zvýšený prietok krvi z nádoru je odvádzaný do pečeňovej tepny, čo spôsobuje turbulenciu. Tieto môžu byť počuť pri auskultácii pomocou stetoskopu u polovice pacientov.
Akékoľvek príznaky šírenia nádoru: ascites, žltačka, svalová emancipácia, priťahuje nepriaznivú prognózu.
Pri pokročilej rakovine sa nádor šíri lokálne do susedných tkanív alebo cez vzdialené cievy. Lokálne môže napadnúť pečeňové drenážne žily, zablokovať ich a spôsobiť upchatie pečene. Často je blokovaná aj dolná dutá žila. Výsledkom týchto blokád je tvorba tekutiny z ascitu a zväčšenie objemu pečene.
Vzdialené metastázy sa nachádzajú v pľúcach, kostiach a regionálnych lymfatických uzlinách.
Rakovina pečene sa nazýva aj „tichá choroba“, pretože príznaky sa prejavujú neskoro. Bolesť je prvým príznakom, ktorý sa zvyčajne vyskytuje, a je známkou pokročilého štádia rakoviny.
Diagnostické
Laboratórne štúdie
- testovanie na HBV infekciu, HCV
- anémia, trombocytopénia naznačujúca portálnu hypertenziu a splenomegáliu
- hyponetrémia sa nachádza u cirhotických pacientov s ascitom a naznačuje pokročilé poškodenie pečene
- Zvýšený kreatinín v sére môže vykazovať hepato-renálny syndróm alebo vnútorné ochorenie obličiek
- index INR je významný pre možnú resekciu pečene
- hypoglykémia môže byť prítomná vyčerpaním zásob glykogénu
- nízka hladina alfa1-antitrypsínu naznačuje nedostatok alfa1-antitrypsínu
- hyperkalcémia mimomaternicovou produkciou paratyroidného hormónu je možná u 10% pacientov
- hypercholesterolémia je prítomná u viac ako 10% pacientov
- bilirubinémia, bilirubín v moči, urobilinogén v moči
- zvýšená FA naznačuje primárny karcinóm pečene
- zvýšenie 5-nukleotidázy, ALT a AST
- Pri cirhóze klesá sérový albumín, koagulačné faktory
- hodnotenie depozitov železa v tele pri hemochromatóze.
Po zvýšení na hodnoty nad 400 ng/ml má špecificitu 75 - 91% pri diagnostike hepatocelulárneho karcinómu, vo vhodnom klinickom a zobrazovacom kontexte.
Existujú aj ďalšie nádorové markery, ktoré sa zatiaľ veľmi nepoužívajú. Patria sem: des-gama-karboxyprotrombín-DCP, variant enzýmu GGT a alfa-L-fukozidáza.
Zobrazovacie štúdie
Axiálna počítačová tomografia je štúdia bežne používaná pre nádory pečene. Ideálnym postupom je viacfázové skenovanie pomocou perorálnych a intravenóznych kontrastných látok. Fotografie sa snímajú v troch fázach:
- bez intravenózneho kontrastu
- s intravenóznym kontrastom, ktorý zdôrazňuje arteriálny systém - arteriálnu fázu
- s venóznym kontrastom - venózna fáza.
Rádiológia hrudníka dokáže detekovať pľúcne metastázy.
Ultrazvuk brušnej dutiny Pečeň môže byť zložitá kvôli regenerujúcim sa uzlinám prítomným pri cirhóze. Všeobecne sa hepatocelulárny karcinóm javí ako okrúhle alebo oválne hmoty s hladkými okrajmi. Lézia je variabilne hypoechoická alebo hyperechoická, v závislosti od okolitého tkaniva a stupňa infiltrácie tuku. Hranicu medzi karcinómom a cirhóznym nodulárnym tkanivom je ťažké rozlíšiť. Použitie Dopplerovej techniky je užitočné pri stanovení bohatej arteriálnej vaskularizácie nádoru v porovnaní s regeneračnými uzlinami.
Biopsia pečene na anatomopatologické vyšetrenie je nevyhnutná aspirácia na jemnú ihlu časti nádoru pečene pomocou ultrazvuku alebo laparoskopie. V prípade veľkých nádorov, ktoré nie sú kandidátmi na resekciu, nie je biopsia indikovaná, pretože je riziková. U pacientov s léziami menšími ako 1 cm bude viac ako 50% z nich malígnych, takže biopsia nie je indikovaná. Lézie 1-2 cm vyžadujú biopsiu. Pri léziách nad 2 cm nie je indikovaná zvýšená AFP a biopsia cirhózy.
Liečba
Lekárska terapia
Je indikovaný u pacientov, ktorí nie sú kandidátmi na chirurgickú resekciu alebo transplantáciu pečene. Ablácia nádoru je možnosťou predĺženia života a umiestnenia do priaznivejšieho štádia nádoru na resekciu - zmenšenia nádoru.
Najpoužívanejšou terapiou je arteriálna chemoembolizácia trankateterizáciou. To zahŕňa kanyláciu tepny živiacej nádor a uvoľnenie vysokých dávok topických chemoterapeutík: doxorubicín, cisplatina, mitomycín C. Štúdie preukázali zvýšenie dvojročného prežitia z 27% na 63% touto metódou.
Pretože terapia je dobre tolerovaná a má minimálnu morbiditu, môže byť u pacientov s kompenzovanou cirhózou možnosťou znížiť objem nádoru a predĺžiť životnosť.
Najbežnejšou komplikáciou je postembolizačný syndróm charakterizovaný horúčkou, zvýšenou ALT a bolesťami brucha, vyskytujúci sa v 30 - 80% prípadov.
Nová metóda je TheraSphere. Ožaruje sa v malých dávkach brachyterapiou. Používa guľôčky s obsahom 20 - 40 mikrometrov skla naplneného rádioaktívnym ytriom a uvoľnené angiografiou. Rádioterapia spočíva v ožarovaní nádoru 150 Graymi celkovo počas 10 - 12 dní. Maximálna vzdialenosť ožarovania je 1 cm. Pacienti tak môžu mať svoj nádor zmenšený a znovu zahrnutý do štádia nádoru pre novú šancu na resekciu a transplantáciu. Riziká spočívajú v ožiarení tráviaceho traktu.
sorafenib je nový orálny prostriedok zavedený v lekárskej terapii, antiangiogénny, pro-poptotický as raf-kinázovými vlastnosťami. Aktivita kinázy Raf-1 sa zvyšuje u ľudí infikovaných HCV a zvyšuje riziko rakoviny pečene. Sorafenib inhibuje aktivitu tejto kinázy a endoteliálneho rastového faktora, ktorý spôsobuje neovaskularizáciu karcinómu.
Kontrola bolesti môže zhoršiť portosystémovú encefalopatiu. Niektorí pacienti sú citliví na benzodiazepíny a iní na omamné látky. Nespavosť môže byť dôsledkom depresie a strachu, ale aj encefalopatie. Encefalopatia sa zhoršuje zápchou vyvolanou narkotikami. Môže sa mu predchádzať alebo sa môže liečiť laktulózou.
Asiprín a lieky podobné aspirínu sú kontraindikované u pacientov so zadržiavaním tekutín, pretože inhibítory prostaglandínov zvyšujú zadržiavanie vody a solí.
Dávkovanie tekutín je kontrolované kombináciou spironolaktónu a furosemidu, v prípade bolestivej gynekomastie je spironolaktón nahradený amiloridom.
Chirurgická terapia
Úplné odstránenie nádoru je jedinou šancou na dlhodobé vyliečenie.
Resekcia je možnosťou pre nádory menšie ako 5 cm bez cirhózy. Môže byť tolerovaná 50% resekcia pečene.
U pacientov s cirhózou je resekcia obmedzenejšia a päťročné prežitie je 74%.
Po resekcii sa u 75% vyvinú intrahepatálne recidívy za 5 rokov. Môže to byť de novo alebo predchádzajúcim miestnym šírením.
Ortotopická transplantácia pečene ponúka výhody eliminácie recidívy z okrajov resekcie a odstránenia cirhotickej pečene náchylnej na malignitu. Odstraňuje tiež starosti sekundárne po post-resekčnej regeneračnej schopnosti pečene, aby sa dosiahol dostatočný objem.
Zlá prognóza transplantátu korelovala s odmietnutím štepu, distribúciou bilobárneho nádoru, vaskulárnou inváziou, vysokým histologickým stupňom a hladinami alfa-fetoproteínu nad 300 ng/ml. U týchto pacientov je recidíva zvýšená.
Ablačné terapie
Môžu byť použité na zníženie rizika progresie nádoru alebo na paliatívne účely. Tieto postupy sa môžu uskutočňovať perkutánne, laparoskopicky alebo chirurgicky.
Perkutánna injekcia etanolu bola prvá použitá ablačná technika. Zahŕňa injekčné podanie alkoholu priamo do nádoru pomocou ultrazvuku. Vyžaduje sa 46 sedení. Procedúra má však vysokú mieru recidívy nádoru.
Rádiofrekvenčná ablácia vložte ihlu do nádoru a prúd prúdi k elektróde. Prúd vedie k rozrušeniu iónov v bunkách, k vytváraniu lokálneho tepla a k vysušeniu nádorového tkaniva. Tkanivové pole je možné rozšíriť ochladením vodou. Terapia si vyžaduje jedno sedenie.
Komplikácie spôsobuje bohatá vaskularita a intratumorálne krvácanie, ktoré znižujú lokálnu teplotu v tkanive a znižujú účinnosť techniky.
kryoterapia je ďalšia použitá technika.