Rakovinové bunky môžu pri strese vyvinúť chemorezistenciu
Pri rakovinových bunkách sa pri liečbe rakoviny často vyvinie chemorezistencia.
Chemo-rezistencia môže byť výsledkom špeciálnej bunkovej stresovej reakcie, ktorá umožňuje prežiť rakovinové bunky aj za zlých podmienok.
Záverom je, že rakovinové bunky sa často javia ako necitlivé na liečbu, najmä v prípade opakujúcich sa chorôb, pri ktorých je táto rezistencia voči chemoterapeutickým opatreniam hlavným problémom v liečbe rakoviny. Medzinárodný tím vedený biochemikmi Robertom Ahrendsom z Viedenskej univerzity a Janom Medenbachom z University of Regensburg teraz identifikoval chemorezistenciu ako výsledok špeciálnej bunkovej stresovej reakcie, ktorá je vyvolaná v rakovinových bunkách rozvinutými proteínmi a vedie k zmenám v bunkovom metabolizme. Vedci teraz prezentujú nový mechanizmus v „Nature Communications“.
Chemo-rezistencia rakovinových buniek v dôsledku bunkovej stresovej reakcie
Príčiny chemorezistencie sú rôzne a často zle pochopené. V mnohých prípadoch sa zdá, že ide o takzvanú bunkovú stresovú reakciu - sériu genetických programov, ktoré umožňujú bunkám prežiť aj za zlých podmienok. Naliehavo je potrebné podrobné porozumenie tejto stresovej reakcie, aby sme lepšie pochopili výskyt chemorezistencie a mohli vyvinúť nové terapeutické prístupy.
„Osobitnú pozornosť sme venovali rozvinutej proteínovej reakcii, bunkovej stresovej reakcii, ktorá je vyvolaná rozvinutými proteínmi,“ hovorí Robert Ahrends, vedúci skupiny v Inštitúte pre analytickú chémiu na Chemickej fakulte.
Reakcia na rozvinuté proteíny
Unfolded Protein Response (UPR) sa podieľa nielen na chemorezistencii a progresii rakoviny, ale zohráva dôležitú úlohu aj pri mnohých ďalších chorobách. Napríklad pri cukrovke alebo neurodegeneratívnych ochoreniach. Aby výskumníci mohli presne zaznamenať UPR v molekulárnej biológii, použili najmodernejšie analytické metódy v kontexte multiomického prístupu - t. J. Kombinácie veľkých súborov dát z genetiky, bielkovín a metabolického výskumu.
„Identifikovali sme množstvo génov, ktoré sa aktivujú pod stresom a majú pomôcť zaistiť prežitie bunky,“ hovorí tím: „Identifikované molekuly zahŕňajú nielen už známe gény UPR, ale aj veľké množstvo Iné, ktoré predtým neboli spojené s bunkovou stresovou reakciou a ktoré majú dôležitú funkciu v bunkovom metabolizme. ““
Zmeny metabolizmu uhlíka
Regulácia týchto génov pod stresom vedie k zmenenému jedno uhlíkatému metabolizmu závislému od kyseliny listovej. Zmeny bunkového metabolizmu sú charakteristické pre mnoho rakovinových chorôb, ako to preukázal držiteľ Nobelovej ceny Otto Warburg vo svojej priekopníckej práci v 30. rokoch minulého storočia a pomáha rakovinovým bunkám udržiavať ich rýchly rast.
Potom, čo vedci vyvolali stres v nádorových bunkách, spozorovali - okrem zmeny metabolizmu 1C - aj úplnú rezistenciu buniek voči chemoterapeutickým látkam, ktoré napádajú túto metabolickú cestu. Patria sem látky ako metotrexát, ktorý sa klinicky široko používa na liečbu rôznych druhov rakoviny a reumatických chorôb.
Podrobné biochemické a genetické výskumy potvrdili, že objavená rezistencia sprostredkovaná stresom je nový mechanizmus, v ktorého presnom dekódovaní možno dúfať v vylepšené koncepcie a prístupy na prekonanie rezistencie v liečbe rakoviny.
Reich S, Nguyen CDL, Has C, Steltgens S, Soni H, Coman C, Freyberg M, Bichler A, Seifert N, Conrad D, Knobbe-Thomsen CB, Tews B, Toedt G, Ahrends R a Medenbach J. A multi -omická analýza odhaľuje regulonu Unfolded Protein Response a úlohu eIF2-fosforylácie v rezistencii na anti-metabolity založené na foláte. DOI: 10.1038/s41467-020-16747-r