Rimonabant - farmaceutická kritika - uverejnené online

Rimonabant

Synopsa

Na liečbu obezity sa odporúča rimonabant (Acomplia®).

rimonabant

Chémia/farmakológia

U ľudí boli identifikované dva kanabinoidné receptory. Typ 1 (CB1) sa nachádza v mozgu, kde pomáha riadiť systém motivácie a odmien, ktorý zohráva úlohu v závislosti od chuti do jedla alebo od látok. Receptor CB1 sa nachádza aj v iných tkanivách; napríklad v tukových bunkách sa zdá, že je zapojený do regulácie lipolýzy. Typ 2 (CB2) bol zistený v leukocytoch, aj keď jeho funkcia ešte nebola objasnená. Endokanabinoidy podobné prostaglandínom pôsobia ako fyziologické ligandy kanabinoidných receptorov, pričom hlavnými zástupcami sú anandamid a 2-arachidonoylglycerol.

Rimonabant selektívne blokuje receptor CB1. Výsledkom je zníženie príjmu potravy centrálnym účinkom a periférnym účinkom v tukovom tkanive sú priaznivo ovplyvnené hladiny lipidov a znížená inzulínová rezistencia. Okrem toho sa závislosťou od nikotínu znižuje psychická túžba. (1,2)

Farmakokinetika

Po užití rimonabantu trvá zmeranie maximálnej plazmatickej hladiny asi 2 hodiny. Biologická dostupnosť nie je stanovená (ale podľa výsledkov pokusov na zvieratách bude pravdepodobne dosť nízka). Súčasne konzumované jedlo zvyšuje absorbované množstvo asi o 50%. Väzba na plazmatické bielkoviny je veľmi vysoká (viac ako 99%). Rimonabant sa štiepi v pečeni prostredníctvom CYP3A4 a v menšej miere prostredníctvom amidohydrolázy a potom sa vylučuje žlčou. Zdá sa, že metabolity neprispievajú k farmakologickej aktivite. Asi tretina podanej dávky sa vylučuje nezmenená stolicou, čo môže byť množstvo, ktoré sa neabsorbovalo. Polčas je u zdravých ľudí s normálnou hmotnosťou asi 10 dní a u ľudí s nadváhou 16 dní z dôvodu väčšieho distribučného objemu. Pri renálnej insuficiencii sa plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času zvyšuje o odhadovaných 40%; v prípade hepatálnej insuficiencie sa predpokladá, že zvýšenie distribučného objemu predĺži polčas. (2)

Klinické štúdie

V klinických štúdiách bol rimonabant testovaný na obezitu aj odvykanie od fajčenia. V štúdiách zameraných na odvykanie od fajčenia však nebolo možné zistiť jednoznačný prínos, a preto bola táto oblasť použitia vynechaná.

V prípade obezity sa testovací program zameral na štyri veľké štúdie, ktoré prebiehali pod skratkou RIO („Rimonabant in Obesity“) a boli založené na podobnom protokole. V týchto štúdiách sa dvojito zaslepene porovnávali dve rôzne dávky rimonabantu (5 mg/deň alebo 20 mg/deň) s placebom. Naplánovala sa tiež hypokalorická strava (s mínusom 600 kcal/deň); Za týmto účelom boli účastníci požiadaní, aby zvýšili svoju fyzickú aktivitu. Primárnym koncovým ukazovateľom bol úbytok hmotnosti dosiahnutý po 1 roku.

V štúdii „RIO - Severná Amerika“ boli skupiny s rimonabantmi po 1 roku opäť randomizované v tom zmysle, že účastníci buď pokračovali v liečbe rovnakou dávkou rimonabantu, alebo im bolo znovu podávané placebo. Zistilo sa, že ak sa v liečbe rimonabantom pokračovalo, úbytok hmotnosti vedúci v prvom roku sa mohol stabilizovať v druhom roku, zatiaľ čo pri prechode na placebo sa váha opäť zvýšila a úspech liečby sa stratil.

Štyri štúdie tiež ukázali, že rimonabant môže znížiť hladinu triglyceridov, zvýšiť hladinu HDL cholesterolu a znížiť hladinu cukru v krvi nalačno a hladinu HbA1c u ľudí s cukrovkou; významné rozdiely sa však dajú očakávať iba pri vyššej dávke rimonabantu. Krvný tlak nebolo možné pomocou rimonabantu znížiť alebo znížiť len okrajovo.

Neboli vykonané žiadne porovnania s inými látkami, ktoré sú k dispozícii na zníženie hmotnosti v prípade obezity, ako je orlistat (Xenical®) alebo sibutramín (Reductil®).

nežiaduce účinky

Najbežnejšími vedľajšími účinkami rimonabantu boli gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie, hnačky, fekálna inkontinencia), neurologické príznaky (závraty, ospalosť, porucha pozornosti) a psychiatrické problémy (nespavosť, úzkosť, zmeny nálady, depresia, podráždenosť). Únava, svrbenie, zvýšené potenie, tendinitída, bolesti chrbta a príznaky chrípky boli tiež častejšie u rimonabantu ako u placeba. (2)

Ukázalo sa, že inhibítory CYP3A4 vedú k zvýšenej expozícii rimonabantu. Podobne možno očakávať zrýchlený rozklad rimonabantu, ak sa kombinuje s induktormi CYP3A4. In vitro vykazoval rimonabant slabý inhibičný účinok na CYP2C8, čo sa nejaví byť klinicky významné.

Dávkovanie, administratíva, náklady

Rimonabant (Acomplia®) sa ponúka vo forme tabliet s obsahom 20 mg a má sa užívať jedenkrát denne, ráno pred raňajkami. Je schválený na liečbu obezity s BMI nad 30 kg/m² alebo BMI nad 27 kg/m² v kombinácii s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom, ak iné opatrenia na zníženie hmotnosti neboli úspešné. Liečba rimonabantom by mala byť sprevádzaná diétou so zníženým príjmom energie. Rimonabant by sa nemal predpisovať ľuďom so závažným zlyhaním pečene alebo obličiek alebo ľuďom trpiacim depresiou alebo inými psychiatrickými chorobami. Látka nebola testovaná u detí a dospievajúcich. V pokusoch na zvieratách sa u rimonabantu pozorovali deformácie, a preto je liek v gravidite kontraindikovaný. Rimonabant by sa nemal používať ani počas dojčenia.

Rimonabant je preplatený a stojí 126,75 frankov mesačne. Orlistat (Xenical®, 3-krát 120 mg/deň) je zhruba rovnaká cena za 128,15 franku; Pri sibutramíne (Reductil®, 10 alebo 15 mg/deň) je cena minimálna až výrazne vyššia, v závislosti od použitej dávky (130,80 alebo 176,25 franku).

komentovať

Pomocou rimonabantu je možné dosiahnuť zníženie hmotnosti v prípade obezity, ktorá je zhruba v rovnakom rozsahu ako v prípade orlistatu alebo sibutramínu (aj keď je to možné odhadnúť iba bez priameho porovnania). Rimonabant tiež nie je schopný eliminovať zásadný problém, ktorý sa pri tejto skupine liekov vyskytuje: zníženie hmotnosti, ktoré možno očakávať, nie je príliš výrazné a po ukončení liečby opäť zmizne; miera zlyhaní je pomerne vysoká, viac ako tretina vypadla počas prvého roka; Nie je jasné, či tieto látky neponúkajú iba „kozmetiku“, ale môžu tiež ovplyvniť tvrdé konečné parametre a znížiť riziko chorobnosti a úmrtnosti súvisiacej s obezitou. V prípade rimonabantu je nedostatok dlhodobých údajov dôvodom na opatrnosť, a to aj kvôli možným vedľajším účinkom, ak sa vezme do úvahy, že rimonabant spôsoboval neuropsychiatrické problémy približne dvakrát častejšie ako placebo.