Rote-Hand-Brief o hydrochlorotiazide a predpisovaní antihypertenzív

Varovný list „Vážený lekár“ (Rote-Hand-Brief) o hydrochlorotiazide a jeho vplyve na antihypertenzívny predpis

Mahfoud, Felix; Enners, Salka; Kieble, Marita; Werning, Johanna; Laufs, Ulrich; Millenaar, Dominic; Bцhm, Michael; Kintscher, Ulrich; Schulz, Martin

hydrochlorotiazide

Hydrochlorotiazid (HCT) je jedným z najčastejšie predpisovaných liekov v Nemecku. V roku 2017 bolo v tejto krajine predpísaných 22,0 milióna balení HCT; 95% súvisí s veľkosťou balenia N3. V októbri 2018 Európska agentúra pre lieky (EMA) a Federálny inštitút pre lieky a zdravotnícke pomôcky (BfArM) vyjadrili znepokojením bezpečnostné obavy týkajúce sa liekov obsahujúcich HCT červeným listom. Tie súviseli so zvýšením rizika dermálneho bazálneho a spinocelulárneho karcinómu v závislosti od dávky (1). Cieľom predkladanej práce bolo na tomto pozadí preskúmať predpisovanie antihypertenzívnych látok, najmä HCT a tiazidových diuretík (TZ diuretík).

Analýzy vychádzajú z údajov Nemeckého lekárskeho skúšobného ústavu e. V. (DAPI). DAPI prijíma anonymné údaje o fakturácii z verejných lekární za vydané lieky predpísané zákonným zdravotným poistením. Databáza DAPI obsahuje fakturačné údaje z reprezentatívnej vzorky viac ako 80% verejných lekární distribuovaných vo všetkých regiónoch Nemecka. Táto vzorka bola extrapolovaná na 100%. Pri analýze údajov sa zohľadnil predaj všetkých antihypertenzív od januára 2017 do decembra 2019 (anatomicko-terapeuticko-chemický klasifikačný systém [ATC]: antihypertenzíva [C02], diuretiká [C03], beta blokátory [C07], blokátory vápnikových kanálov [C08] a inhibítory ACE./Sartany [C09]). Na zváženie TC diuretík boli zahrnuté všetky mono- a kombinované prípravky. S cieľom kvantifikovať rozdiely v procese výdaja boli vypočítané rozdiely v priemerných mesačných tržbách pred a po októbri 2018. 95% intervaly spoľahlivosti boli stanovené pomocou bootstrappingu s 1 000 replikáciami (R verzia 4.0.0).

Predaj HCT zostal v prvých troch štvrťrokoch 2018 na konštantnej úrovni v priemere 1,78 milióna balení mesačne (tabuľka). Po vydaní Rote-Hand-Brief v októbri 2018 predaj všetkých TC diuretík (vrátane HCT) neustále klesal. HCT predstavoval veľkú časť predaja všetkých TC diuretík (93,5% pred a 87,3% po októbri 2018). Z piatich alternatívnych diuretík TZ k HCT bol xipamid, indapamid a chlortalidón najsilnejším predajom pred októbrom 2018, s takmer konštantným mesačným predajom od januára do septembra 2018 (tabuľka). Po októbri 2018 sa predaj týchto účinných látok výrazne zvýšil. Porovnanie priemerného mesačného predaja pred a po októbri 2018 ukázalo zvýšenie pre všetky triedy antihypertenzív (tabuľka). V druhej polovici roku 2019 sa mesačný predaj TC diuretík znížil o 347 200 balení, zatiaľ čo predaj všetkých ostatných tried liekov vzrástol o celkovo 766 200 balení. Väčšinou išlo o ACE inhibítory/sartany a blokátory kalciových kanálov. Celkovo sa predalo 418 900 balíkov.

Uvádza sa, že potenciálne karcinogénne účinky HCT sú výsledkom fotocitlivého účinku sulfónamidovej štruktúry, ktorý sa však nachádza aj v TC diuretikách a kľučkových diuretikách furosemide a piretanide (2). Drogová komisia Nemeckej lekárskej asociácie vo svojom stanovisku z 20. decembra 2018 odporučila, aby všetci pacienti liečení HCT nemenili svoju liečbu, ale aby bola indikácia a riziko kontrolované individuálne (3, 4, 5). V prípade potreby sa tiež odporúčal prechod na iné TC diuretiká (ako je chlortalidón a indapamid). Boli publikované tri štúdie (2), ktoré skúmali súvislosť medzi indapamidom a rizikom rakoviny kože. Dve z týchto štúdií zistili zvýšené riziko malígneho melanómu, zatiaľ čo žiadna zo štúdií nezistila zvýšené riziko nemelanómovej rakoviny kože.

Napriek týmto neprekonateľným skutočnostiam mohlo zverejnenie spomínaných štúdií a Red Hand Letter v októbri 2018 zmeniť predpisovanie liekov v Nemecku. Predaj všetkých TZ diuretík celkovo výrazne poklesol. Nárast predaja alternatívnych diuretík (indapamid, chlortalidón a ďalšie) predstavoval iba asi 22% poklesu v balení HCT. Zúženie dodávok (napríklad Hygroton, Indapamid PUREN) komplikovalo predpisovanie týchto liekov. V prvej polovici roku 2019 mohlo TZ diuretikum dostať odhadom o 840 000 menej pacientov ako pred októbrom 2018. Predpoklad, z ktorého vychádza výpočet počtu pacientov, že 1 pacient dostane 1 balenie (N3) za štvrťrok, je pochopiteľný, ale okrem iného aj z dôvodu možného Rozdelenie tabliet predstavuje približný odhad. Ani nárast predaja slučkových diuretík o približne 48 000 balení za mesiac nemohol kompenzovať pokles TC diuretík asi o 280 000 balení. Dá sa preto predpokladať, že u relevantného počtu (približne 700 000 pacientov) pacientov predtým liečených HCT už diuretická zložka antihypertenzného liečebného režimu nie je použiteľná.

Počet receptov na antihypertenzíva sa roky neustále zvyšuje. Nie je preto prekvapením, že pokles v predpisovaní TC diuretík bol prekročený zvýšením predaja iných tried účinných látok. Matematicky však celkový nárast všetkých antihypertenzívnych látok mohol kompenzovať pokles predaja predpisov TC. Prudký pokles predaja HCT a všetkých TC diuretík ako celku naznačuje, že veľa pacientov vysadilo HCT a nebolo predpísané žiadne alternatívne diuretikum. Nie je možné určiť, ktorá antihypertenzívna liečba bola namiesto toho predpísaná v každom jednotlivom prípade, pretože nie sú k dispozícii žiadne pseudonymizované údaje o pacientoch, a preto nebolo možné v priebehu času sledovať profily liečby jednotlivých pacientov. Zostáva zistiť, či to bude mať za následok zvýšený výskyt komplikácií spojených s hypertenziou alebo srdcovým zlyhaním.

Felix Mahfoud, Marita Kieble, Salka Enners, Johanna Werning, Ulrich Laufs, Dominic Millenaar, Michael Bцhm, Ulrich Kintscher, Martin Schulz

Klinika vnútorného lekárstva III, kardiológia, angiológia a interná medicína intenzívnej starostlivosti, Fakultná nemocnica Saarland University, Saarland University, Homburg/Saar (Mahfoud, Millenaar, Bцhm), [email protected]; Nemecký inštitút pre testovanie drog e. V. (DAPI), Berlín (Kieble, Enners, Werning, Schulz); Klinika a poliklinika pre kardiológiu, Univerzitná klinika Lipsko (Laufs); Inštitút pre farmakológiu, Centrum pre výskum srdca a ciev, Charita - Univerzitná medicína v Berlíne (Kintscher); Protidrogová komisia nemeckých farmaceutov (AMK), Berlín (Schulz); Farmaceutický ústav, Slobodná univerzita v Berlíne (Schulz)

Konflikt záujmov
Felix Mahfoud získal podporu za výskum a poplatky za prednášky od spoločností Medtronic, Recor, Berlin Chemie a Boehringer Ingelheim. Michael Bцhm dostal konzultačné poplatky od spoločností Abott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Servier, Medtronic, Vifor, Novartis a Bristol Myers Squibb. Ulrich Kintscher získal podporu za výskum a/alebo poplatky za prednášky od spoločností Bayer, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Novartis, Sanofi a Servier. Ulrich Laufs prijal poplatky za prednášku od spoločností Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis a Servier. Martin Schulz prijal poplatky za prednášky od spoločností Novartis a Sanofi. Ostatní autori vyhlasujú, že nedochádza ku konfliktu záujmov.

Rukopisné dáta
predložené: 12. marca 2020, revidovaná verzia akceptovaná: 9. júna 2020

Ako citovať
Mahfoud F, Kieble M, Enners S, Werning J, Laufs U, Millenaar D,
Bцhm M, Kintscher U, Schulz M: varovný list „Vážený pán doktor“ (červený list ruky)
o hydrochlorotiazide a jeho vplyve na antihypertenzívny predpis.

Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 687-8.
DOI: 10,3238/arztebl.2020.0687