Skvalén - biológia
nerozpustný vo vode [1]
Skvalén (s dôrazom na poslednú slabiku Squalen), Empirický vzorec: C30H50, je organická nenasýtená zlúčenina zo skupiny triterpénov, ktorú produkujú všetky vyššie organizmy. Látka tiež zohráva úlohu v ľudskom metabolizme. [4]
príbeh
Skvalén objavil Mitsumaru Tsujimoto v roku 1906 a izoloval ho ako čistú látku. [5] Pomenoval ho Squalus, Latinka pre žraloka. Skvalén bol objavený vo vysokých koncentráciách v extraktoch oleja zo žraločej pečene. Systematický lekársky výskum začal až v roku 1930 Keijiro Kogami z Tokijskej cisárskej univerzity.
Laureát Nobelovej ceny Paul Karrer overil presnú chemickú štruktúru skvalénu úplnou syntézou v roku 1931. [6] [7]
Prirodzený výskyt
Skvalén je v prírode rozšírený, pretože sa vyskytuje u všetkých vyšších živých bytostí, a teda aj u ľudí. Je nevyhnutnou súčasťou kožných lipidov [8] a nachádza sa tiež v ľudskom krvnom sére. [9] Prirodzené množstvo endogénneho skvalénu v ľudskej krvi je okolo 250 ng/ml. [10] [11]
Skvalén sa vyskytuje vo vysokých koncentráciách v rôznych potravinách, napríklad v kozom mlieku [12] a v mnohých rastlinných olejoch, ako je olivový olej (0,1–0,7%), olej z pšeničných klíčkov alebo ryžový olej (pod 0,03%). Hlavným výskytom sú však rybie oleje. Je najvyššia v oleji z tresčej pečene od rôznych žralokov (40–90%), ale tiež sa nachádza vo vysokých podieloch (až 30%) v mnohých iných rybích olejoch [13].
Vlastnosti a biologický účinok
Skvalén je bezfarebná olejovitá kvapalina, ktorá vďaka svojmu nenasýtenému charakteru absorbuje kyslík zo vzduchu a ľahko polymerizuje. Je takmer nerozpustný vo vode, ale je ľahko rozpustný v acetóne, éteri, petroléteri a iných nepolárnych rozpúšťadlách. [14] Skvalén je antioxidant [15] a na rozdiel od väčšiny ostatných antioxidantov sa môže v tele ukladať vo vyšších koncentráciách. Napríklad lykopén a ubichinón sa nemôžu skladovať v ľudskom tele na vysokej úrovni, pretože sú toxické pri koncentráciách vyšších ako 10 uM, zatiaľ čo skvalén nie je toxický ani pri 100 uM. [16]
použitie
Skvalén sa priemyselne hydrogenuje na skvalán, ktorý sa používa ako masťový základ, ale tiež ako mazadlo a transformačný olej. [14]
Skvalén je zložkou adjuvans, ako sú AS03 a MF59, ktoré sa pridávajú do vakcín ako potenciometre. [17] [18] Adjuvans obsahujúce skvalén sú obsiahnuté napríklad vo vakcínach Pandemrix alebo Celtura, ktoré sa v Nemecku používali na pandémiu H1N1 2009 ako súčasť očkovania proti prasacej chrípke.
V alternatívnej medicíne sa olej zo žraločej pečene používa ako liek na rakovinu a atopický ekzém. V súčasnosti neexistujú dostatočné dôkazy vo forme klinických štúdií o použití oleja zo žraločej pečene alebo jednej z jeho zložiek ako terapeutického činidla - experimentálna práca na zvieratách však naznačuje možnú účinnosť. [19]
biosyntéza
Skvalén sa syntetizuje z izopentenylpyrofosfátu sériou kondenzačných reakcií. Z toho sa pôvodne získa geranylpyrofosfát, ktorý potom kondenzuje s izopentenylpyrofosfátom za vzniku farnesylpyrofosfátu. Geranyltransferáza katalyzuje všetky kondenzácie. Dve molekuly farnsylpyrofosfátu sú nakoniec spojené so skvalénom so spotrebou NADPH, ktorý je katalyzovaný skvalénsyntázou v endoplazmatickom retikule.
funkcia
Skvalén vzniká ako medzistupeň syntézy všetkých cyklických triterpénov a steroidov [14], napríklad pri biosyntéze cholesterolu, steroidov (hormóny ako estrogény, testosterón, kortizol) a vitamínu D. Skvalén je pôvodne produkovaný monooxygenázou s konzumáciou NADPH. aktivovaný, vzniká skvalén epoxid (2,3-oxidoskvalén). Táto sa nakoniec cyklizuje na lanosterol oxidoskvaléncyklázou. Séria následných reakcií nakoniec vytvorí cholesterol.
Kontroverzia o zdraví
Vďaka svojmu aktivačnému účinku na imunitný systém sa často predpokladalo, že skvalén môže za určitých podmienok spúšťať autoimunitné ochorenia alebo podporovať ich vývoj. Skvalén bol okrem iného spájaný so syndrómom vojny v Perzskom zálive, pretože bol údajne obsiahnutý vo vakcíne proti antraxu používanej na ochranu amerických vojakov zapojených do vojny v Perzskom zálive v roku 1991 pred možným použitím biologických zbraní.
Spojenie medzi skvalénom a syndrómom vojny v Perzskom zálive je založené predovšetkým na štúdii Asy z roku 2000 a kol. repatriovaný so 144 veteránmi z vojny v Perzskom zálive. Výsledky tejto štúdie uvádzajú, že 95% skúmaných veteránov so syndrómom vojny v Perzskom zálive a 0% ([20] Štúdia však končí konštatovaním: „Je dôležité poznamenať, že pri našich vyšetrovaniach o tom nenájdeme žiadny dôkaz. zistili, že skvalén bol použitý ako adjuvans vo vakcínach pre vojenský personál alebo iný personál. “Následné vyšetrovania tiež zistili závažné metodologické nedostatky v štúdii. [21]
V štúdii zverejnenej v roku 2002 Asa zdôraznila a kol. opäť súvislosť medzi protilátkami proti skvalénu a príznakmi syndrómu vojny v Perzskom zálive, ktorý bol skutočne spôsobený prítomnosťou skvalénu v niektorých dávkach vakcíny. [22] Iné štúdie však preukázali, že použité vakcíny neobsahovali skvalén ako zosilňovač. [23] [24] Vďaka vylepšenej analytickej metóde sa neskôr našli malé stopy (80 ng/ml) skvalénu v jednej fľaši (označenie FAV008) zo 44 fliaš z celkového počtu 38 šarží. [22] To však nebolo pridané ako adjuvans, ale je to pravdepodobne výsledok kontaminácie odtlačkami prstov na nedostatočne vyčistenom laboratórnom prístroji. [25] [26]
Neskoršie štúdie vyvrátili súvislosť medzi skvalénom a syndrómom vojny v Perzskom zálive [27] [28] a zistili, že veľa ľudí má protilátky proti skvalénu v krvi bez ohľadu na očkovanie. [29]
Okrem syndrómu vojny v Perzskom zálive bola injekcia skvalénu do tkanív spojená s rôznymi inými autoimunitnými ochoreniami. V pokusoch na zvieratách bol vývoj artritídy pozorovaný u kmeňa potkanov, ktorý bol obzvlášť citlivý na autoimunitné ochorenia po intradermálnej injekcii čistého skvalénu. [30] V štúdii na zdravých myšiach sa po intraperitoneálnej injekcii skvalénu a pristánu podobnej látky preukázala tvorba autoprotilátok typických pre autoimunitné ochorenie lupus erythematosus. [31]
Epidemiologická analýza údajov o bezpečnosti vakcín proti sezónnej a pandemickej chrípke s adjuvantom MF59 (obsahujúcich skvalén) neodhalila nijaké dôkazy o zvýšenom riziku vedľajších účinkov autoimunitného pôvodu u ľudí. [32]
Od roku 1997 (v Nemecku od roku 2000) sa skvalén podáva vo viac ako 40 miliónoch dávkach ako súčasť vakcíny Fluad proti sezónnej chrípke bez výraznejších vedľajších účinkov. [27] [23]