Spinocelulárny karcinóm hlavy a krku - imunogénna rakovina
Spinocelulárne karcinómy hlavy a krku zostávajú rakovinou s negatívnou prognózou s obmedzenou mierou prežitia u pokročilých nádorov. Onkogenéza týchto druhov rakoviny je charakterizovaná významnými imunitnými deficitmi a neoplastické bunky unikajú pred imunologickým dohľadom sekundárne k nahromadeným genetickým mutáciám a heterogenite nádoru. Pokrok v porozumení úlohy imunitného systému pri rakovine viedol k identifikácii nových terapeutických cieľov.
Rakoviny hlavy a krku sú mimoriadne heterogénna entita, ktorá zahŕňa sériu nádorov, ktoré sa začínajú v ústnej dutine, hypofaryngu, orofaryngu, nosohltane alebo hrtane, s výraznými rozdielmi v epidemiológii, etiológii alebo terapeutickom prístupe. Spinocelulárne karcinómy hlavy a krku sú z hľadiska výskytu na 6. mieste a sú zodpovedné za 1–2% všetkých úmrtí na rakovinu.
Historicky boli tieto druhy rakoviny spojené s konzumáciou alkoholu a fajčením; V poslednom desaťročí sa infekcii papilomavírusom (HPV) prisudzuje čoraz významnejšia úloha, najmä fenotypu 16 pri rakovinách orofaryngu. Rakoviny spojené s infekciou HPV sú zreteľnou biologickou entitou, ale tiež klinickou a majú všeobecne lepší vývoj v porovnaní s inými rakovinami. Z tohto dôvodu vyvstáva otázka, či by tieto nádory mohli mať úžitok z menej agresívnych terapií. Pri metastázujúcich alebo opakujúcich sa rakovinách zostáva chemoterapia štandardom starostlivosti a stredné prežitie zostáva mierne okolo 6 - 10 mesiacov. Nedostatok významnej terapeutickej odpovede, ako aj zvýšená toxicita cytotoxickej terapie spôsobili potrebu urgentne určiť nové terapeutické možnosti.
Úloha imunitného systému pri vývoji a progresii dlaždicových rakovín hlavy a krku
Posledné štúdie zdôraznili úlohu imunitného systému pri vývoji a vývoji týchto druhov rakoviny. Okrem toho sa stav imunitného systému ukázal ako faktor s prognostickou hodnotou.
Imunosupresia sa nachádza vo forme nesprávnej činnosti imunokompetentných buniek a implicitne zmenou sekrécie cytokínov. Imunosupresívni pacienti sú náchylní na vývoj rôznych druhov rakoviny vrátane rakoviny oblasti ORL, prognóza v ich prípade je vyhradená. U HPV-negatívnych spinocelulárnych karcinómov hlavy a krku síce existuje významný kauzálny vzťah s fajčením a konzumáciou alkoholu, ale hlavným faktorom progresie ochorenia je neschopnosť imunitného systému eliminovať rakovinu.
Imunitný systém pozostáva z celého radu buniek s dobre definovanými funkciami a predpokladá sa, že rovnováha medzi podskupinami T lymfocytov spolu s mikroprostredím nádoru moduluje protinádorovú imunitu. T bunky, makrofágy, dendritické bunky alebo NK bunky sú dôležitými aktérmi v mikroprostredí nádoru a zmena ich funkcií mení imunitnú odpoveď.
Pacienti s nádormi vyvinutými v oblasti ORL majú neprimeranú reakciu nádoru a predpokladá sa, že progresia alebo recidíva ochorenia je spojená s dysfunkciou imunitného systému. Zahrnuté je množstvo mechanizmov, vrátane syntézy nádorov inhibičnými proteínmi, cytokínmi alebo apoptózou T buniek.
Prítomnosť regulačných T buniek (Treg) je hlavným imunomodulačným faktorom pri týchto rakovinách. Reg T bunky inhibujú proliferáciu T efektorových buniek, čo je bežný jav pri plochých rakovinách hlavy a krku. Prekvapivo, na rozdiel od iných novotvarov, ako je rakovina pľúc alebo obličiek, koreluje prítomnosť T reg buniek s výrazne lepším vývojom.
Posledné štúdie naznačujú prítomnosť rôznych podskupín reg T-buniek, ktoré vykazujú funkčnú heterogenitu. Na druhej strane majú pacienti so spinocelulárnymi karcinómami nízke hladiny CD4 + a CD8 + T buniek, najmä u pacientov s aktívnym ochorením, čo naznačuje pokles funkčnosti týchto buniek v populácii. Avšak aj u pacientov bez aktívneho ochorenia sú imunitné abnormality identifikované týždne alebo dokonca roky po liečbe liečebným zámerom.
Hypotéza kmeňových buniek rakoviny podporuje myšlienku, že v heterogénnom nádore je subpopulácia kmeňových buniek schopná iniciovať a rozvíjať nádor. V dlaždicových bunkových karcinómoch hlavy a krku nie je subpopulácia pomaly rastúcich kmeňových buniek ovplyvnená konvenčnými spôsobmi liečby a regeneruje nádor, čo vysvetľuje významnú mieru recidívy týchto nádorov. Štúdie preukázali schopnosť imunitného systému rozpoznať klony kmeňových buniek a iniciovať reakciu. Nádorové kmeňové bunky sa podieľajú na radiačnej rezistencii a rezistencii na chemoterapiu na báze platiny.
U spinocelulárnych karcinómov je hlavným únikovým mechanizmom od zahájenia imunitnej odpovede inhibícia buniek prezentujúcich antigén, ktorá prostredníctvom kaskády uvoľňovania cytokínov vedie k imunosupresii reakcie efektorových T buniek. Na druhej strane samotné nádorové bunky môžu blokovať pôsobenie buniek T. Klasickým príkladom je expresia proteínu PDL1 (programovaný ligand smrti 1).
Imunitné kontrolné body, ako napríklad dráha PD1, sú súčasťou väzbového systému proteín-receptor, ktorý riadi aktiváciu buniek T. Hrajú rozhodujúcu úlohu pri udržiavaní autotolerancie a modulácii trvania a amplitúdy fyziologickej imunitnej odpovede. Bohužiaľ sú „manipulované“ rakovinou a umožňujú rast nádoru. V normálnej bunke, keď sa PD-L1 alebo PD-L2 viažu na PD-1, sa T bunky stanú neaktívnymi. Týmto spôsobom je regulovaná imunitná odpoveď, ktorá zabraňuje prehnanej imunitnej reakcii. PD-L1 je tiež exprimovaný ako skvamózne bunkové karcinómy hlavy a krku s úlohou inaktivovať T bunky po naviazaní na PD-1 na povrchu T buniek.
Imunoterapeutické stratégie v dlaždicových bunkových karcinómoch hlavy a krku indukovaných HPV
Karcinómy spojené s HPV sú podskupinou pacientov s individuálnymi vlastnosťami, ktoré si môžu vyžadovať oveľa menej intenzívnu liečbu ako konvenčné karcinómy. V skutočnosti sa v súčasnosti navrhuje, aby klinické štúdie analyzovali tieto dve entity osobitne. Zdá sa, že HPV-pozitívne karcinómy reagujú na konvenčné terapie pri výrazne nižších dávkach ako konvenčné karcinómy. Vírusové onkoproteíny E6 a E7 sú potenciálnymi cieľmi imunoterapie, pretože si zachovávajú svoju expresiu počas celého priebehu ochorenia. Za týchto podmienok môžu mať stratégie vakcinácie proti HPV okrem profylaktickej úlohy aj terapeutickú úlohu pri identifikácii cieľov na onkoproteínoch E6 a E7. V súčasnosti je v štúdiách niekoľko vakcínových terapií.
Imunoterapeutické stratégie u HPV-negatívnych spinocelulárnych karcinómov
Hlavným cieľom imunoterapie zostáva vyvolať imunitnú odpoveď proti nádoru, ktorá umožňuje jeho eradikáciu alebo dlhodobé potlačenie rastu nádoru a generovanie imunologickej pamäte.
Terapeutické stratégie zahŕňajú monoklonálne protilátky (napr. Cetuximab, Zalutumumab), inhibítory kontrolných bodov (napr. Ipilimumab, Pembrolizumab), vakcíny alebo adoptívnu liečbu T-bunkami.