Správna strava je koniec koncov riešením pre všetky terapeutické problémy PDF Free

Od farmakokinetického základu po individuálnu odpoveď na liečbu: Jasné koncepty úspechu liečby Je správna strava riešením, napokon, riešením všetkých terapeutických problémov? Prof. Dr. W.E. Müllerov farmakologický ústav pre prírodných vedcov Biocentrum Univerzity J. W. Goetheho 60438 Frankfurt nad Mohanom

10 strán v časopise Lancet (Impact Factor) Jednoduchá eliminačná diéta (voda, ryža, cukor, mäso) (pokiaľ možno bez alergénnych proteínov, ako napríklad v mlieku, cereáliách atď.) Vykazuje pozoruhodné zlepšenie v priebehu niekoľkých týždňov. Ale: Otvorená štúdia bez skutočného zaslepenia. o rizikách eliminačnej diéty.

Od farmakokinetického základu po individuálnu odpoveď na liečbu: Jasné koncepty úspechu liečby 1. Vhodná neurobiológia 2. Jasný farmakologický cieľ 3. Rôzna farmakokinetika Prof. Dr. W.E. Müllerov farmakologický ústav pre prírodných vedcov Biocentrum Univerzity J. W. Goetheho 60438 Frankfurt nad Mohanom

Každý z jednotlivých kandidátskych génov ADHD samotný vysvetľuje iba malú časť variácie Faraone a kol., J Clin Psychiatry 67, Suppl. 8 (2006).

Reprezentácia DAT u ľudí moderným zobrazovaním (PET, pozitrónová emisná tomografia alebo SPET, jednofotónová emisná tomografia) 1. Nepriame: uvoľňovanie dopamínu napr. metylfenidát vedie k zníženiu väzby na dopamínový D2 receptor [11C] raclopridu. 2. priama: väzba [11C] -metylfenidátu (123 J-altropán)

Nepriame meranie DAT znížením okupácie D2 podľa metylfenidátu Volkow a kol., J. Neurosci (2001)

Zvýšenie hustoty DAT v striate pri ADHD klesá so zvyšujúcim sa vekom väzbový potenciál transportéra dopamínu (DAT) (získaný pri 11 C Altropan) v závislosti od veku pacientov s ADHD Spencer a kol., Biol Psychiatry (2005).

Zistenia o zmenách v hustote transportu dopamínu v mozgu pacientov s ADHD sú variabilné so súčasnou tendenciou k nezmeneniu Volkow et al., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007).

Nie DAT, ale D2/D3 receptory? Volkow, ND JAMA 302 (10) (2009)

Dopamín a norepinefrín regulujú prefrontálnu pozornosť a impulzivitu. Arnsten, J Pediatr (2009)

Prefrontálna kôra filtruje pri pozornosti pšenicu z pliev. Arnsten, J Pediatr (2009)

Integratívny model vzťahu medzi génmi a príznakmi v štúdii ADHD Tripp a Wickers, Neuropharmacology 2009

Od farmakokinetického základu po individuálnu odpoveď na liečbu: Jasné koncepty úspešnosti liečby 1. Vhodná neurobiológia 2. Jasný farmakologický cieľ 3. Rôzna farmakokinetika Prof. Dr. W.E. Müllerov farmakologický ústav pre prírodných vedcov Biocentrum Univerzity J. W. Goetheho 60438 Frankfurt nad Mohanom

Chemický a farmakologický rodokmeň metylfenidátu (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO tyramínu NH 2 efedrín O OCH 3 NH 2 amfetamín (AMP) HN metylfenidát (MPH)

Inhibícia neurónového dopamínového (DAT) alebo noradrenalínového (NET) transportéra a vezikulárneho (VMAT) amínového transportéra amfetamínom, metylfenidátom a atomoxetínom NET DAT VMAT amfetamín +++ ++ ++ metylfenidát ++ +++ - atomoxetín +++ - -

Ciele atomoxetínu, reboxetínu, desipramínu (SNRI) a guanfacínu α 2 (somatodendritický autoreceptor) Presynaptický noradrenergný neurón Vezikul α 2 -autoreceptor β α 1 α 2 (α 2A) SNRI guanfacín postsynaptický noradrenergný neurón AC PLC HC NA) Kanály aktivované hyperpolarizáciou C aktivované adenylátcyklázovou fosfolipázou C, ktoré môžu byť regulované cyklickými nukleotidmi

Inhibícia transportéra neurónov dopamínu (DAT) alebo noradrenalínu (NET) a vezikulárneho (VMAT) transportéra amínov amfetamínom, metylfenidátom a atomoxetínom NET DAT VMAT amfetamín +++ ++ ++ metylfenidát ++ +++ - atomoxetín +++ - -

Presynaptický neurón DOPAC degradácia v glii na HVS DOPAC Mito MAO Vezikula Tyr TH DOPA DDC Tyrozín H + DA NA DA 5-HT H + aktiv. inhib. Uvoľnenie DA DA - receptor DA D 2 Amfetamíny inhibujú vezikulárny transportér Amfetamíny inhibujú rozklad DAT a NET transportéra dopamínu DA v glii na HVS (prostredníctvom COMT) GD 1 -, D 5 receptory s AC G i D 2 -, D 3, D4 receptory K + kanály postsynaptický neurón

Perorálne podanie 60 mg metylfenidátu znižuje dostupnosť DAT Miera dostupnosti dopamínového D2 (DA D2) receptora (B max/K d) v striate po placebe a po perorálnom podaní MP. Poklesy Bmax/Kd v striate s perorálnym MP odrážajú zvýšenia extracelulárneho DA. MP, hydrochlorid metylfenidátu; DA, dopamín. Volkow a kol., Biol Psychiatry (2005).

Liečba metylfenidátom znižuje zvýšenú hustotu DAT Krause, K.H. a kol. Transportér dopamínu a neuroobrazenie pri poruche hyperaktivity s deficitom pozornosti. Neurosci Biobehav Rev 27: 605-613 (2003) Vlies, J.S. a kol. Metylfenidát down-reguluje dopamínový receptor a transportný systém u detí s hyperkinetickou poruchou s deficitom pozornosti (ADHD) Neuropediatrics 34: 77-80 (2003) jaskyňa: podľa Spencera nie je možné úplne vylúčiť priamy vplyv stále prítomného metylfenidátu (väzba) na dostupnosť DAT podľa Spencera a kol., (2002)

Atomoxetín v porovnaní s desipramínom Atomoxetín ki (nmol/l) Desipramin NET 5 4 DAT 1500> 10 000 SERT 80 180 H 1> 1000 60 α 1> 1 000 100 5-HT 2> 1 000 350 M> 1 000 66 N + -kanál- Blokátory +++

Guanfacín v agoniste alfaHD2 ADHD podobný klonidínovému antihypertenzívu (Estulic) Relatívna selektivita pre postsynaptické alfa2A receptory v CNS, menšie zníženie krvného tlaku a sedácia Postsynaptické alfa2A receptory v prefrontálnej kôre sprostredkujú účinky noradrenalínu na poznávanie a pozornosť

Metylfenidát, atomoxetín, guanfacín, podobné terapeutické účinky pri ADHD, ale rôzne ciele. NET preberá úlohu DAT v prefrontálnej kôre. Promiskuita NET aj v iných štruktúrach. Rozsiahle funkčné zosieťovanie troch aminergných systémov v mozgu (noradrenalín, serotonín, dopamín).

Účinok atomoxetínu na koncentráciu extracelulárneho noradrenalínu (NE) a dopamínu (DA) v prefrontálnej kôre potkana Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Účinky atomoxetínu a metylfenidátu na extracelulárnu koncentráciu dopamínu v rôznych oblastiach mozgu potkanov Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

Limbický systém Thalamus Neostriatum Hypotalamus Nucleus infundibularis Plocha tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Hypofýza Mesencephalon Nuclei raphes Cerebellum Noradrenergné bunkové telo Serotoninergné bunkové telo Dopaminergné bunkové telo Pons Medulinerla podlhovastá miecha regulujúca veľa miechy

Tieto tri systémy sú funkčne prepojené 5-HT2A pre neuróny NE 5-HT2C pre DA neuróny

Špecifickosť alebo promiskuita transportéra amínov noradrenalínového transportéra (NET) dopamínu> noradrenalínu> adrenalínového transportéra dopamínu (DAT) dopamínu >> noradrenalínu> adrenalínu

Metabolizmus Farmakokinetika MPD Účinná látka je zmesou 2 enantiomérov (d- + l-treo). Terapeutický účinok je založený na d-metylfenidáte. Úplná absorpcia metylfenidátu po perorálnom podaní. Eliminácia hydrolýzou esterázami. Interindividuálna variabilita biologickej dostupnosti prvého prechodu medzi 11 a 53% Rýchla eliminácia (t1/2 približne 2 hodiny), kvôli krátkej dobe pôsobenia

Relatívne malá interindividuálna odchýlka vo farmakokinetike metylfenidátu (podľa Markowitza a kol. 2000) AUC, polčasy terminálnej eliminačnej fázy, čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) a maximálna koncentrácia (Cmax) metylfenidátu u šiestich zdravých jedincov, ktorým sa podala jedna perorálna dávka MPH nasledovaných o 30 minút neskôr 0,6 g/kg ETOH počas 15 minút. AUC Zdanlivý Polčas rozpadu t max C max ng/ml/hhh ng/ml NO 33 2,9 1,0 8,4 JB 46 3,9 3,0 10,0 RV 49 5,3 3,0 13,5 JW 37 2,2 1,0 12,4 kreditu 68 2,1 1,0 27,3 LB 57 5,1 4,0 15,9 Priemer 48 3,6 2,2 14,6 SD 12 1,4 1,3 6,8

Plazmatické hladiny metylfenidátu u detí s ADHD 3krát denne 10 mg (rýchle uvoľňovanie) alebo 1 x denne 36 mg (pomalé uvoľňovanie, Oros-Technology, Concerta) Volkow a kol., Am J Psychiatry (2003) 160: 1909- 1918

Komerčné prípravky s oneskoreným uvoľňovaním metylfenidátu Sila dávky IR/ER galenika Účinná látka: Metylfenidát Concerta 18, 36, 54 mg 22/78 OROS Medikinet retard 10, 20 mg 50/50 mikropeliet (ph) Equasym 10, 20, 30 mg 30/70 mikropelet Ritalin LA 20, 30, 40 mg 50/50 mikropelety podľa Trenk, 2006

Bezproblémová farmakokinetika atomoxetínu (Strattera), ale terapeutická účinnosť trvá týždne (podobne ako guanfacín) absorpcia 100% biologická dostupnosť 94-63% t max eliminácia polčas metabolizmu 1-2 h 5 h (20 h - pomalý metabolizmus) cytochróm P450 2D6 (jaskyňa: Inhibítory 2D6, ako je paroxetín

Relatívne malý rozsah terapeutickej plazmatickej hladiny metylfenidátu Swanson a Volkow, 2003

Spencer a kol. 2006 Jasný vzťah medzi plazmatickou hladinou metylfenidátu a obsadzovaním DAT Surové údaje Obsiahnutie transportéra dopamínu (%) Okamžité uvoľnenie (max. 14,1 ± 3,7) Osmotické uvoľnenie (max. 17,7 ± 4,7) Účinok atomoxetínu na transportér noradrenalínu ( NET) by tu bol. Korelácia obsadenosti receptorom pre dopamínové receptory a plazmatických koncentrácií d-metylfenidátu u zdravých osôb po podaní jednorazovej dávky metylfenidátového plazmatického d-metylfenidátu (ng/ml) s okamžitým uvoľňovaním (N = 6) alebo osmotickým uvoľňovaním (N = 6).